Fiole a 10 ml continand 10 mg melfalan dizolvat in1 ml acid clorhidric 0,75 N si fiole a 10 ml continand 9 ml solutie neutralizanta de citrat de sodiu (2%), carbonat de sodiu anhidru (0,32%) si bicarbonat de sodiu 90,03%).

Actiune terapeutica Melfalan

Antineoplazic alchilant bifunctional, de tip azotiperitic.

Indicatii Melfalan

Mielom, seminom si metastazele lui, reticulosarcom, angioendoteliom malign, tumori osoase, ascita dupa neoplasmele de ovar.

Mod de administrare Melfalan

Doza uzuala este de 10 mg zilnic sau 20 mg la 2-3 zile, pana la o doza totala de 100-150 mg, in raport cu toleranta bolnavului. Administrarea se poate face: intravenos, intraarterial sau intracavitar (intrapleural sau intraperitoneal). Administrarea intracavitara se efectueaza dupa evacuarea lichidului, introducand-se pana la 30 g Melfalan intrapleural si pana la 40 mg Melfalan intraperitoneal, dupa prealabila anestezie a seroasei.

Contraindicatii Melfalan

In stadiile terminale ale bolii, in prezenta leucopeniei, in afectiuni grave ale aparatului cardiovascular, hepatice sau renale, in graviditate si perioade de dupa alaptare. Tratamentul cu Melfalan poate incepe dupa minimum 4-6 saptamani de la terminarea unui tratament anterior radioterapic sau cu citostatice.

Precautii Melfalan

In cursul tratamentului este obligatorie efectuarea controlului hematologic de 2 ori pe saptamana. Nu se incepe tratamentul cu Melfalan sau se intrerupe in cazul in care leucocitele scad la 3 000/mm3. Solutia pentru injectare se prepara obligatoriu ex tempore, adaugand continutul fiolei de solutie neutralizanta peste continutul fiolei cu Melfalan. Amestecul celor doua solutii se va utiliza in maximum 20 minute de la preparare. In cazul administrarii in perfuzii, solutia de Melfalan, preparata dupa procedeul descris, se dilueaza cu 300-500 ml solutie glucoza 5% sau ser fiziologic.

Reactii adverse Melfalan

Greturi, varsaturi, mai ales dupa doze mari. Reactia cea mai obisnuita este leucotrombopenia..

Megestron contine 150 mg acetat de medroxiprogesteron pe ml de suspensie apoasa.

Actiune terapeutica Megestron

Megestron este un puternic progestativ cu actiune prelungita cu proprietati inhibitoare asupra ovulatiei.

Indicatii Megestron

Anticonceptional.

Doze si mod de administrare Megestron

150 mg injectie profunda in muschiul fesier la trei luni. Prima injectie trebuie administrata in oricare din primele 5 zile ale ciclului menstrual sau in a doua zi post partum.

Contraindicatii Megestron

Sarcina; probleme hepatice grave; icter colestatic; antecedent de icter de sarcina sau icter datorat folosirii de estrogen si/sau progestativ; sindromul Rotor si Dubin-Johnson. Atentie: folosirea de preparate pe baza de estrogen si/sau progestativ nu este contraindicata la bolnavii cu antecedente de hepatita la care functiile hepatice sunt normale; hemoragii vaginale nediagnosticate; antecedente de prurit sever sau herpes gestationis in cazul folosirii anterioare de estrogen si/sau progesteron; hipersensibilitate la acetat de medroxyprogesteron.

Masuri de precautie Megestron

Actiunea prelungita a produsului intarzie revenirea fertilitatii dupa administrarea ultimei doze. Din studiile clinice se constata ca, in 50% din cazuri, ciclul menstrual se normalizeaza in sase luni, iar in 85% din cazuri in 18 luni. Femeile care vor sa ramana gravide trebuie sa fie atentionate ca perioada de fertilitate revine intre 4 si 24 luni de la ultima injectie cu Megestron.

Tratamentul trebuie intrerupt daca apar anomalii la testele de explorare a functiilor hepatice sau in caz de icter colestatic. Precautii trebuie luate la prescrierea medicamentului la femeile tinere la care ciclul menstrual nu s-a stabilizat inca. Folosirea de progestativi poate influenta rezultatele unor teste de laborator. Pigmentatia fetei este ocazional vazuta, pe timpul administrarii de progestativi, in special la femeile cu antecedente de masca de graviditate. Femeile cu tendinta la cloasma trebuie sa evite expunerea la soare pe perioada folosirii preparatului. Se recomanda examinari medicale regulate pe perioada tratamentului indelungat cu progestativi. Persoanele cu urmatoarele afectiuni trebuie tinute sub observatie: insuficienta cardiaca latenta sau manifesta, disfunctie renala, epilepsie sau migrena (sau antecedente ale acestora), deoarece progestativii pot induce ocazional retentia de lichide; diabet, deoarece progestativii pot scadea toleranta la glucoza si creste nevoia pentru insulina sau alte medicamente antidiabetice.

Folosirea pe timpul sarcinii: Megestron este contraindicat pe timpul sarcinii.Folosirea pe timpul alaptarii: Acetatul de medroxyprogesteron se pare ca nu are efecte indezirabile asupra cantitatii sau valorii nutritive a laptelui de san. De fapt, unele studii sugereaza cresterea cantitatii de lapte si a duratei lactatiei. Concentratia de substanta activa in laptele de san este aproximativ aceeasi ca si in serul matern; mai putin de 0,5% din doza materna este probabil transmisa prin alaptarea nou-nascutului. Nu exista evidente care sa sugereze efecte adverse de scurta durata la nou-nascut. Nu exista inca informatii asupra copiilor care au fost expusi acetatului de medroxyprogesteron care sa fi fost urmariti pana la pubertate. Pentru a minimaliza efectele potentiale asupra nou-nascutului pe timpul alaptarii, prima injectie nu trebuie administrata mai devreme de sase saptamani post partum.

Reactii adverse Megestron

Aproape toate femeile prezinta perturbari ale ciclului menstrual datorate prezentei acetatului de medroxyprogesteron. Acestea sunt asociate cu amenoreea, cu aparitia hemoragiilor neregulate (ex. spotting – usoare sangerari vaginale si metroragie) la inceputul tratamentului. Sangerarile neregulate devin din ce in ce mai putin frecvente pe masura ce tratamentul continua, in timp ce frecventa amenoreei creste. Daca apar hemoragii constante (peste sapte zile) sau grave si daca menstruatia a fost absenta pentru mai mult de trei luni, se va considera un tratament cu estrogen atat timp cat nu exista contraindicatii. Se va observa o crestere in greutate, ca urmare a cresterii poftei de mancare. in acest caz, obiceiurile alimentare trebuie schimbate. Urmatoarele efecte secundare pot aparea accidental: usoare dureri de cap, o senzatie neplacuta in abdomen, tensiune sau sani durerosi, nervozitate, cloasma, ameteli, greturi si galactoree.

1 comprimat contine 50 mg metiltiouracil.

Actiune terapeutica Metiltiouracil

Antitiroidian de sinteza, inhiba formarea hormonilor tiroidieni, amelioreaza simptomatologia clinica si biologica a hipertiroidismului; efectul devine evident dupa o perioada de latenta de 2-4 saptamani si este deplin dupa 6-8 saptamani de tratament.

Indicatii Metiltiouracil

Boala Basedow, forme usoare sau moderate, la bolnavii sub 40 de ani, in absenta gusii voluminoase sau a tulburarilor cardiace grave, ca si in toate situatiile in care nu este posibila administrarea radioiodului sau tiroidectomia; pentru pregatirea tiroidectomiei si ca medicatie adjuvanta a radioterapiei.

Doze si mod de administrare Metiltiouracil

Oral: adulti- initial 2 comprimate (100 mg) de 4-6 ori/zi, pana la realizarea starii de eutiroidie, apoi tratament de intretinere cu 2 comprimate de 2-3 ori/zi (doze mici cand tratamentul este indelungat). Copii: initial 2 mg/kg corp si zi, apoi se reduce pana la doza de intretinere.

Contraindicatii Metiltiouracil

Gusa retrosternala sau alte situatii de obstructie a traheei, cancerul tiroidian dependent de TSH, afectiunile hematologice grave preexistente; copii sub trei ani.

Masuri de precautie Metiltiouracil

Leucopenie, anemie, trombocitopenie, prudenta si doze mici in insuficienta hepatica, se administreaza doze mici, se prefera interventia chirurgicala).

Metiltiouracil in sarcina si alaptare

Se administreaza cu prudenta in sarcina (mai ales in ultimele 2 trimestre). Alaptatul in cursul tratamentului este interzis.

Reactii adverse Metiltiouracil

Greata, voma, eruptii, febra, cefalee, mialgii, artralgii, tumefactii ale glandelor salivare si a ganglionilor limfatici, hepatita, alopecie, deprimarea hematopoiezei. Posibila hipertrofie tiroidiana si crize tireotoxice la intreruperea tratamentului.

Un comprimat contine 15 mg bromura de neostigmina si excipienti (lactoza granulata in spray, amidon de porumb, talc, stearat de magneziu).

Indicatii Miostin

Miastenia gravis, atat ca test de diagnostic cat si tratament simptomatic. Antagonist al d-tubocurarinei si al derivatului sau metil. Ileus paralitic postoperator. Retentie urinara postoperatorie. Tulburari vasculare periferice (sindrom Raynaud, trombangeita obliteranta). Poliomielita si alte boli cu tulburari neuromusculare. Adjuvant in: megacolon; hipertiroidism si miopie tireotoxica; migrene si prevenirea acceselor de tahicardie paroxistica; prevenirea trombozelor. Rinita atrofica.

Mod de administrare Miostin

Se administreaza la indicatia medicului,iar stabilirea dozelor cat si a intervalului dintre doze se face infunctie de raspunsul individual.

Contraindicatii Miostin

Ileus mecanic, peritonita. Astm bronsic. Stari de bradicardie. Parkinsonism, miastenie congenitala. Este contraindicata asocierea cu acetilcolina sau alti esteri ai colinei.

Precautii Miostin

Bradicardie. Epilepsie. Hipotensiune. Ulcer gastroduodenal.Se administreaza femeilor insarcinate numai daca este absolut necesar. in cazul mamelor care alapteaza, datorita potentialului crescut al efectelor adverse pentru fat, se va lua in discutie intreruperea alaptatului, in cazul in care administrarea medicamentului este importanta pentru mama.

Reactii adverse Miostin

Crampe abdominale, spasme ale musculaturii striate, hipersalivatie, mioza, uneori chiar stari de colaps. Toate aceste simptome pot fi prevenite si evitate prin administrare de 0,6 mg atropina sulfurica.

Melatonina (pura) 300 mg, extract de radacina de valeriana (Valeriana Oficinalis standardizata 6% acid valerinic) 130 mg, Vitamina B6 (pyridoxina) 5 mg, ulei de soia 364 mg, oxid de magneziu 350 mg, Calciu carbonat 250 mg, Lecitina 30 mg, calciu glicerofosfat 2 mg, magneziu citrat 2 mg, pudra de hamei 2 mg, extract de musetel 2 mg, extract de Kava Kava 2 mg, ulei de lamaie 2 mg, pudra de floare de portocal 2 mg, extract de Passiflora 2 mg, pudra de mac de California 2 mg

Actiune terapeutica Melatonina

Melatonina, principiu activ natural secretat de glanda pineala, este un inductor natural al somnului, imbunatatind calitatea lui, fara efecte neplacute la trezire. Regleaza ritmul circadian si prin el intreg organismul, fapt pentru care este numita si “ ceasul corpului”. Melatonina, fiind si un puternic imunostimulant si antioxidant, protejeaza organismul impotriva stresului, a noxelor externe; previne cancerul, infarctul miocardic, accidentele vasculare cerebrale. Opreste evolutia bolilor degenerative, amelioreaza depresiile si indispozitiile pasagere. Asocierea melatoninei cu extractul de valeriana si celelalte componente naturale cu actiune sinergica asigura efect maxim, utilizand doza minima. Pyridoxina (vitamina B6) asigura o buna functionare a sistemului nervos.

Indicatii Melatonina

Reglarea ritmului somn-veghe; in insomnii rebele, insomnii prin schimbarea fusului orar (calatorii cu avionul), oboseala cumulativa, stari depresive tranzitorii, indispozitii pasagere.

Doze si mod de administrare Melatonina

Adulti: seara, o capsula cu aproximativ 30 de minute inainte de culcare.

Contraindicatii Melatonina

Sarcina si alaptare. Nu se asociaza cu IMAO, alte antidepresive, cu stimulenti cum sunt cafeaua, sau bauturile alcoolice. Nu se administreaza in timpul activitatii conducatorilor auto si celor cu profesiuni ce impun concentrare psihica intensa.

Masuri de precautie Melatonina

Pentru copii sub 18 ani, persoane cu boli autoimune, epilepsie, leucemie, diabet, cu tulburari psihice majore sau care folosesc medicamente cu steroizi, este obligatorie consultarea medicului inainte de a lua acest produs. A se feri de accesul copiilor!

Reactii adverse Melatonina

Nu exista efecte adverse.

Comprimate orale continand miconazol 0,25 g (flacon cu 20 buc.); comprimate vaginale continand miconazol nitrat 0,15 g (flacon cu 10 buc.).

Actiune terapeutica Miconazol

Antifungic cu spectru larg, antibacterian fata de germenii gram pozitivi; administrat oral este eficace in candidoze digestive; introdus intravaginal este eficace in vulvovaginite micotice, simple si suprainfectate.

Indicatii Miconazol

Antifungic cu spectru larg, antibacterian fata de germenii gram pozitivi; administrat oral este eficace in candidoze digestive; introdus intravaginal este eficace in vulvovaginite micotice, simple si suprainfectate.

Doze si mod de administrare Miconazol

Pentru tratamentul curativ al candidozelor digestive, cate 1 comprimat de 3 ori/zi (1 g/zi), timp de 1-2 saptamani in candidoza orala si 2-4 saptamani in cea gastrointestinala (in candidoza orala comprimatele se sfarama in gura, in cea gastro-intestinala se inghit); pentru profilaxia candidozei (la bolnavi diabetici, imunodeprimati, care primesc antibiotice oral, cateterizati etc.), cate 1 comprimat de 3 ori/zi pe durata riscului sau 5 zile/luna (dupa caz). Pentru tratamentul micozelor vaginale, cate 2 comprimate vaginale/zi, dimineata si seara, 7 zile, sau cate 1 comprimat/zi, seara, 14 zile (nu se fac spalaturi vaginale, se administreaza si in timpul menstruatiei); se asociaza eventual cate 1/4 comprimat oral, de 4 ori/zi.

Contraindicatii Miconazol

Prudenta in timpul sarcinii (indicatie medicala stricta); prudenta cand se asociaza cu anticoagulante, hipoglicemiante si antiepileptice (doze mai mici din acestea, deoarece le poate creste efectul).

Reactii adverse Miconazol

In cazul administrarii orale, ocazional greata si diaree, rareori eruptii cutanate pruriginoase (se intrerupe tratamentul).

Folia pentru un ciclu de administrare cuprinde 21 drajeuri, fiecare din acestea continand ca substanta activa cate 0,15 mg levonorgestrel si 0,03 mg etinilestradiol. 28 drajeuri pe langa cele 21 de drajeuri cuprinzand fiecare 0,15 mg levonorgestrel si 0,03 mg etinilestradiol, folia mai contine 7 drajeuri lipsite de substanta activa.

Actiune terapeutica Microgynon

Administrarea de Microgynon 21, -28, conform instructiunilor, ofera protectie fata de instalarea unei sarcini prin mai multe modalitati si anume: ovulele capabile sa fie fecundate nu mai ajung la maturatie, iar mucusul cervical este modificat in sensul ca nu mai permite ascensiunea spermatozoizilor.

Doze si mod de administrare Microgynon

Inaintea administrarii contraceptivului se va efectua un control medical riguros inclusiv ginecologic pentru a exclude posibilitatea unei sarcini. in cursul administrarii produsului vor fi efectuate controale periodice la interval de circa 6 luni. Administrarea de Microgynon 21 trebuie inceputa in prima zi a unei menstre, chiar si atunci cand inainte de aceasta s-a utilizat un alt preparat contraceptiv. Se incepe cu extragerea unui drajeu ce corespunde zilei inscrise pe partea cealalta a foliei.

Drajeul se inghite fara a fi mestecat. in continuare, zilnic si la aceeasi ora se administreaza cate un drajeu extras din campurile urmatoare ale foliei in sensul indicat de sageata. Dupa terminarea tuturor drajeurilor, urmeaza o pauza de 7 zile in cursul careia se instaleaza o sangerare corespunzatoare menstrei. Dupa aceste 7 zile de pauza se incepe cu administrarea drajeurilor dintr-o noua folie de Microgynon – indiferent daca sangerarea s-a terminat sau inca mai continua. Protectia contraceptiva incepe din prima zi de administrare si se mentine si in cursul celor 7 zile de pauza. Daca administrarea unui drajeu a fost uitata la ora stabilita, acesta va trebui totusi luat in cursul urmatoarelor 12 ore de la ora respectiva.

Dupa depasirea acestei perioade de 12 ore, siguranta contraceptiva in ciclul respectiv se reduce, ceea ce necesita metode suplimentare nehormonale de asigurare a contraceptiei. Cu toate acestea, se va continua cu administrarea celorlalte drajeuri din folia inceputa pentru a se evita aparitia prematura a unei sangerari. De notat ca drajeul sau drajeurile uitate nu se vor mai administra. Durata administrarii: daca in mod exceptional, in decursul perioadei celor 7 zile de pauza nu a aparut sangerarea asteptata nu se mai reincepe un alt ciclu de administrare si se va consulta un medic. In cazul Microgynon 28, se va administra 1 drajeu pe zi incepand de asemenea din prima zi a ciclului, dar timp de 28 zile, dupa care (fara nici o perioada de pauza) se reincepe administrarea dintr-o noua folie de 28 de drajeuri.

Contraindicatii Microgynon

Microgynon 21 sau 28 nu va fi administrat in cazul unei sarcini, in tulburari grave hepatice, in antecedente de tromboza venoasa sau arteriala sau o simptomatologie ce presupune o astfel de patologie tromboembolica, in cancer mamar si uterin (chiar tratat), hipertensiune arteriala, tulburari metabolice, diabet zaharat grav, otoscleroza si altele. Femeile ce utilizeaza medicamentul, in special dupa 30 de ani vor evita fumatul. Administrarea produsului va fi intrerupta in caz de aparitie a cefaleei, a unor tulburari de vedere, de auz sau a unei simptomatologii care indica fenomene patologice vasculare inflamatorii sau trombotice, si altele.

Reactii adverse Microgynon

Uneori, tensiune mamara, tulburari gastrice si altele. Pentru detalii referitoare la contraindicatii, reactii secundare etc, se vor consulta suplimentar materialul de prezentare ce insoteste produsul si brosurile de informare stiintifica referitoare la Microgynon 21, -28.

100 g crema contine: Miconazol nitrat 2 g. Excipienti q.s.

Actiune terapeutica Medacter

Miconazolul substanta activa din Medacter este un agent antifungic din grupa imidazolului, are actiune anticandidozica si contra microorganismelor gram pozitive. Activitatea sa antipruriginoasa este eficienta cu mult inainte de vindecarea finala.

Indicatii Medacter

Vulvovaginite micotice (in general candidozice) suprainfectate sau nu cu bacili grampozitivi.

Mod de administrare Medacter

Aplicatii intravaginale a 5 g Medacter in fiecare seara inainte de culcare, 14 seri consecutiv cu ajutorul aplicatorului.

Contraindicatii Medacter

Hipersensibilitate la derivate de imidazol sau la oricare dintre excipientii utilizati.

Precautii Medacter

Interactiuni medicamentoase: pH-ul acid favorizeaza multiplicarea Candidei si creeaza riscul de inactivare a cremei. Terapia se intrerupe in timpul menstruatiei.

Reactii adverse Medacter

Foarte rar sunt posibile senzatii de usturime dupa prima aplicare a cremei. Simptomatologia dispare curand si terapia cu Medacter nu trebuie intrerupta. De asemenea, mai pot aparea, anemie hemolitica, scaderea numarului de eritrocite si leucocite, tulburari ale activitatii hepatice.

Saci P.V.C. a 250 ml solutie perfuzabila Manitol 20%. Saci P.V.C. a 500 ml solutie perfuzabila Manitol 20%.

Actiune terapeutica Manitol

Solutia hipertonica de manitol este un diuretic osmotic nemetabolizabil de organism, eliminat prin filtrare glomerulara. Creste osmolaritatea plasmei putand stabili un gradient osmotic ce grabeste difuziunea apei catre spatiile extracelulare si plasma. Contribuie astfel la scaderea presiunii intracraniene si intraoculare, in iminenta edemului cerebral si cresterea presiunii umorii apoase. Mod de administrare: intravenos sub forma de perfuzie.

La adulti: 250 ml/zi manitol 20% cu un ritm de 40 picaturi/minut; 500 ml/zi manitol 10% cu ritm de 60-70 picaturi/minut.
La copii: 10 ml/kg/zi manitol 10% cu ritm de 10-15 picaturi/minut pentru 10 kg corp.
Atentie! Preparatul se administreaza sub controlul diurezei si al electrolitilor serici. Se impune prudenta la bolnavii cu insuficienta cardiaca. Este necesara incalzirea sacului cu Manitol 20% pana la disparitia cristalelor (solutia este suprasaturata).

Indicatii Manitol

Manitol 20%: edem cerebral cu hipertensiune intracraniana, hipertensiune intracelulara.

Contraindicatii Manitol

Hiperosmolaritate plasmatica preexistenta, deshidratare predominant intracelulara.

Meclon – asociere de metronidazol cu clotrimazol.

Forme farmaceutice Meclon

Meclon se bazeaza pe o asociere de metronidazol cu clotrimazol intr-un raport fix (5:1). Produsul se prezinta in patru formulari diferite:

Meclon 30 crema de uz extern: 100 g de crema continand 5 g de metronidazol si 1 g de clotrimazol; cutie cu un tub continand 30 g de crema.

Meclon, supozitoare vaginale: 1 supozitor (2,4 g) continand 500 mg de metronidazol si 100 mg de clotrimazol; cutii cu 10 supozitoare.

Meclon 1000, crema pentru aplicatii intravaginale: 100 g de crema continand 20 g de metronidazol si 4 g de clotrimazol; cutie cu un tub continand 30 de g  de crema si 6 aplicatore de unica folosinta.

Meclon 1000, solutie vaginala: flacon de 130 ml continand 1 000 mg de metronidazol si fiola de 10 ml continand 200 mg de clotrimazol; cutie continand 5 flacoane din plastic a 130 ml de solutie de metronidazol, 5 fiole de plastic continand 10 ml de solutie de clotrimazol si 5 irigatoare de unica folosinta.

Indicatii Meclon

Preparatele Meclon si Meclon 1000 sunt indicate in formele de: cervico-vaginite si vulvo-vaginite cauzate de Trichomonas vaginalis, chiar daca este asociat cu Candida albicans, Gardnerella vaginalis sau alta flora bacteriana sensibila. Se cuvine sa subliniem ca tricomoniaza este una dintre patologiile transmise cel mai frecvent pe cale sexuala. In mod frecvent se intalnesc infectii mixte: Trichomonas vaginalis + germeni; Trichomonas vaginalis + Candida; Candida + germeni. Vaginita bacteriana este stabilita astazi ca fiind una dintre cauzele predominante de vaginita infectioasa; incidenta acestei patologii este evaluata in jur de 30%, cu variatii in functie de diferitele populatii. Astfel de afectiuni ale aparatului genital feminin sunt in mod frecvent astimptomatice sau cu o simptomatologie redusa sau neluata in seama si pot predispune, daca nu sunt tratate de o maniera adecvata si radicala, la cronicizare si la metaplazia epiteliului cervico-vaginal. Este de asemenea destul de frecventa, in special dupa tratamentul antiinfectios, incidenta unei suprainfectii micotice variabile in functie de tipul de medicament utilizat.

Metronidazolul

Metronidazolul 2 (2-metil-5-nitro-1 imidazolil) etanol este activ atat in vitro cat si in vivo contra Trichomonas vaginalis. In afara activitatii specifice impotriva protozoarelor, acest derivat nitroimidazolic are de asemenea un amplu spectru antibacterian. Formele sensibile de Trichomonas vaginalis, izolate de la pacienti, sunt ucise la concentratii ale substantei mai mici de 0,05 mcg/ml in conditii anaerobe, in timp ce in prezenta oxigenului sunt necesare cantitati mai mari. Astfel, la o concentratie de 2,5 mcg/ml, metronidazolul distruge 99% din microorganismele din cultura in decurs de 24 de ore. Este foarte activ contra Entamoeba histolytica, Haemophilus vaginalis. Are activitate bactericida asupra microorganismelor anaerobe, cocilor anaerobi, bacililor anaerobi gram-negativi si clostridii. Prezinta, in mod deosebit, o activitate pronuntata contra Gardnerella vaginalis. Nu influenteaza flora acidofila vaginala. Bacilii grampozitivi sporigeni sunt adesea rezistenti, precum si bacteriile aerobe.

Mecanism de actiune

Mecanismul de actiune al metronidazolului consta intr-o toxicitate selectiva contra microorganismelor aerobe sau anaerobe si contra celulelor. Grupul nitro al metronidazolului se comporta ca un acceptor de electroni pentru proteinele transportoare de electroni: flavoproteinele mamiferelor sau feroxinele (sau echivalentele) bacteriilor. In primul caz o enzima nitroreducatoare catalizeaza reactia radicalului flavinic cu nitrocompusul, in al doilea caz reactia este catalizata de complexul fier-sulf. Sursele de electroni pentru reducere pot fi diverse substraturi endogene reduse, ca NADPH sau sulfura. Este de retinut in general ca formele reduse ale medicamentului, care sunt reactive din punct de vedere chimic, produc leziuni biochimice care duc la moartea celulelor. Studii ulterioare cu AND de la mamifere au indicat ca metronidazolul redus cauzeaza pierderea structurii in spirala a AND si “strand breakage” (rupere a firului). Aceste rezultate sunt in acord cu proprietatile antimicrobiene ale medicamentului si explica capacitatea sa de a potenta efectele radiatiilor asupra celulelor tumorale hipossice.

Farmacocinetica Meclon

Absorbtia in circuit a medicamentului, dupa aplicarea locala vaginala, este estimata in jur de 25% comparativ cu absorbtia realizata in urma administrarii pe cale orala. Circa 10% din produsul absorbit este legat de proteinele plasmatice. Traverseaza placenta. Excretie urinara 15-20% ca atare, 20-40% ca metaboliti inactivi si 6-15% in fecale.

Rezistenta Trichomonas vaginalis la metronidazol

Trichomonas vaginalis este astazi considerat in mod universal un agent patogen care joaca un rol fundamental, impreuna cu Candida, in etiopatogenia vaginitelor. Terapia uzuala prevede un tratament cu metronidazol si cu alte antimicrobiene in cazul, nu rar, in care Trichomonas si-a dezvoltat o rezistenta la acest medicament de prima alegere. Dupa cum s-a stabilit deja, utilizarea prelungita a antibioticelor conduce in timp la aparitia unor tulpini rezistente. Acest fenomen se accentueaza mai ales atunci cand exista doar o mica gama de medicamente impotriva unui agent patogen. Acesta este si cazul confruntarilor cu Trichomonas vaginalis, o specie care, conform datelor din literatura, evolueaza catre un comportament refractar, ingrijorator, la medicamente. Spre deosebire de alti agenti patogeni, Trichomonas vaginalis nu obtine rezistenta la metronidazol pe baza unui mecanism de tipul “tot sau nimic”. Astfel, rezistenta este diferita pentru valori succesive ale concentratiei metronidazolului.

Mecanism de rezistenta

Metronidazolul este administrat in forma inactiva. El intra in celula patogena prin difuzie, unde este activat la o forma citotoxica. Forma citotoxica, cu efect antimicrobian, este de fapt metronidazolul sub forma radicalului sau liber, rezultat in urma transferului unui singur electron de la o proteina (ferodoxina) la grupa nitro a hidrogen-compusului (derivat organic din procesele de oxido-reducere celulare). Intre rezistenta tulpinilor de Trichomonas vaginalis la metronidazol si nivelul celular al ferodoxinei s-a constatat ca exista o stransa corelatie. Astfel, concentratia ferodoxinei este in mod constant mai mica in tulpinile de Trichomonas rezistente la metronidazol datorita unei copieri genice diminuate a ferodoxinei, fenomen indus de utilizarea frecventa a metronidazolului.

Clotrimazolul

Clotrimazolul 1-[(2-clorofenil)difenil-metil]1H imidazol ca si alte medicamente apartinand aceleiasi clase a imidazolilor poseda in vitro o activitate cu spectru amplu contra a numerosi fungi: Epidermophyton, Microsporum, Tricophyton, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Aspergillus, Candida inhibate (efect fungistatic) la 1 mcg/ml in vitro si peste 6 mcg/ml in vivo. La peste 10 mcg/ml efectul este fungicid la majoritatea speciilor. Pentru Candida, 2 mcg/ml pot fi fungicide. Mai putin sensibili sunt Cryptococcus, Malassezia furfur, Paracoccidioides, Sporothrix. Sunt sensibile unele tulpini de Staphylococcus aureus si Streptococcus pyogenes. Trichomonas vaginalis este inhibat la peste 100 mcg/ml.

Mecanism de actiune

Mecanismul de actiune al clotrimazolului este similar celui al antimicoticelor imidazolice, actionand la nivelul membranei celulare a fungilor, respectiv inhiband incorporarea acetatului de ergosterol (ergosterolul este component al membranei celulare a fungilor, esential pentru integritatea si functionalitatea sa).

Farmacocinetica

Utilizarea clinica a clotrimazolului este limitata, acesta fiind prescris special pentru aplicare vaginala. Absorbtia sistemica a medicamentului este mai mica de 0,5% in urma aplicarii pe pielea intacta si este cuprinsa intre 3-10% in urma administrarii locale in vagin. Eliminare in fecale si urina.

Evaluarea in vitro a activitatii asocierii Metronidazolului si Clotrimazolului in confruntarile cu Trichomonas vaginalis. Sinergismul actiunii microbiologice. In primul rand, pentru estimarea eventualelor efecte de sinergism antimicrobian, a fost analizata combinatia dintre o parte de clotrimazol si cinci parti de metronidazol, care corespunde actualei formulari ale specialitatilor comerciale Meclon. Simultan, au fost apreciate alte combinatii constituite din concentratii diferite ale celor doua medicamente (tehnica tablei de sah checkerboard). Atunci cand activitatea metronidazolului a fost determinata cu clotrimazolul in raportul ponderal de 5:1, a fost observata in diferite cazuri si cu patogeni sensibili o reducere de 2 pana la 4 ori a CML (concentratia minima letala) fata de metronidazolul individual.

Interactiunea microbiologica a asocierii a demonstrat asadar un efect sinergic, chiar daca asupra unor tulpini activitatea metronidazolului a fost potentata de clotrimazol numai ca aditiv. Atunci cand incercarile au fost repetate, variind concentratiile medicamentelor si raportul dintre ele prin tehnica tablei de sah, a fost confirmat efectul aditiv in 50% din cazuri, in timp ce testele ramase au rezultat ca fiind indiferente. Rezultatele obtinute cu tehnica tablei de sah au aratat in fapt o actiune aditiva a metronidazolului si clotrimazolului, nu numai in ceea ce priveste activitatea antiprotozoarica, dar si de asemenea in cea antimicotica si antibacteriana. Aceasta discrepanta aparenta intre datele obtinute cu compusii utilizati in raport fix (5:1) si cu cei obtinuti prin tabla de sah isi gaseste clarificarea luand in consideratie mecanismul de actiune a doua molecule. Metronidazolul interfereaza in fapt cu metabolismul AND in special atunci cand celulele sunt in faza de crestere activa. Clotrimazolul influenteaza diverse procese celulare care sunt in ultima instanta legate de buna functionare a membranei plasmatice. Este posibil ca aceasta ultima molecula in doze subinhibante sa explice initial un efect permeabilizant asupra membranei, facand asadar mai usoara intrarea metronidazolului care poate sa ajunga la tinta  intr-un timp scurt. Din contra, atunci cand clotrimazolul este utilizat in niveluri mai crescute, activitatea sa interfereaza cu multe alte functii celulare, facand patogenul sa-si piarda un mare numar de componenti celulari care incetinesc procentul de crestere a microorganismelor – o conditie care anuleaza activitatea metronidazolului. Cu alte cuvinte, potentarea activitatii intre doi compusi s-ar obtine atunci cand clotrimazolul isi exercita efectul sau permeabilizant.

Prevenirea insurgentei tulpinilor de Trichomonas vaginalis rezistente la metronidazol. Merita o atentie particulara fenomenul de insurgenta spontana al izolatilor rezistenti. Este cunoscut ca mutatiile cromozomiale consecutive rezistentei la un chimioterapic se pot releva cu o frecventa inalta (10:10). In acest sens, asocierea chimioterapicului, care induce rezistenta, cu un medicament fata de care acelasi microorganism este susceptibil si pentru care probabilitatea unei mutatii pentru dobandirea rezistentei este redusa, poate permite sa se ajunga la o frecventa de mutatie spontana din punct de vedere statistic improbabila (10). Asadar, pentru ca asocierile de antibiotice isi afla utilizarea lor fundamentala in prevenirea unui asemenea fenomen, rezulta a fi semnificativ sa se verifice daca metronidazolul si clotrimazolul, in combinatia dintre ele, este in masura de a evita in vitro selectia spontana a trunchiurilor rezistente. In probele efectuate in vitro cu asocierea metronidazolului si clotrimazolului rezulta ca din nici o cultura  n-a fost posibil sa se evidentieze cresterea Trichomonas vaginalis. Acest rezultat indica ca riscul unui faliment terapeutic efectuat pe microorganisme sensibile aparea ca un eveniment improbabil. Intr-un astfel de caz, datele obtinute in acest studiu indica o activitate a asociatiei cu beneficii sigure pentru eradicarea patogenului.

Posologie Meclon

Meclon 30, pentru aplicatii externe: barbatii vor aplica o data pe zi, 2 cm de crema pe gland, preferabil seara; femeile vor aplica de doua ori pe zi, cate 2 cm de crema in zona vulvara si perivulvara. Meclon 1000, crema pentru aplicatii intravaginale : o aplicatie zilnica, eventual utilizand concomitent si solutia pentru spalaturi vaginale Meclon 1000, sau dupa indicatiile medicului. Meclon supozitoare vaginale : un supozitor intravaginal, o data pe zi, eventual utilizand concomitent si solutia pentru spalaturi vaginale Meclon 1000, sau dupa indicatiile medicului. Meclon 1000 solutie pentru spalaturi vaginale: se va efectua un dus vaginal pe zi, de preferinta dimineata, eventual utilizand concomitent si una dintre celelalte forme de  Meclon (Meclon 1000 crema sau Meclon supozitoare vaginale), sau dupa indicatiile medicului.

Logica asocierii Metronidazolului si Clotrimazolului in raportul de greutate 5:1 prezent in Meclon: Rationalitatea asocierii se bazeaza pe diversitatea punctelor de atac ale celor doua principii active, metronidazolul si clotrimazolul, ambele active asupra Trichomonas vaginalis, dar cu mecanism de actiune diferit. Una din finalitatile principale ale asocierilor este tocmai aceea de a realiza un sinergism microbiologic care sa determine diminuarea concentratiei fiecareia dintre cele doua molecule necesare la obtinerea aceluiasi efect. In acest sens, studiile citate in prealabil au permis sa se individualizeze in raportul optim de 5:1 dintre metronidazol si clotrimazol un efect de tip sinergetic, dat fiind ca printr-o asemenea asociere a fost remarcata o reducere de la 2 pana la 4 ori a concentratiei minime letale (CML) fata de metronidazolul individual. Un alt aspect care merita o atentie speciala este faptul ca o asociere este in masura de a preveni insurgenta tulpinilor rezistente la metronidazol ale Trichomonas vaginalis. Aceasta imprejurare este de mare relevanta practica pentru ca adesea terapia vaginitelor este indrumata fara sprijinul controalelor de laborator. Utilizarea unei astfel de asocieri este de mare ajutor pentru clinician, garantand, pe de o parte, eradicarea infectiei, si, pe de alta parte, evitand introducerea in mediul inconjurator de tulpini periculoase, dotate cu o sensibilitate redusa la principiul terapeutic de baza. Un element ulterior de interes este oferit de avantajul pe care combinatia metronidazol-clotrimazol il prezinta nu numai in eliminarea eventualelor trunchiuri rezistente la unul dintre cele doua medicamente, dar si in reducerea riscului de suprainfectare cu Candida albicans si cu bacterii sensibile. Asocierea este in fapt caracterizata de o activitate inhibanta de asemenea asupra dezvoltarii acestor microorganisme, dupa cum a fost bine demonstrat de catre opera experimentala a lui Gismondo si colegii. Rezultatele acestui studiu, efectuat cu tehnica tablei de sah, au demonstrat ulterior un efect aditiv al metronidazolului si clotrimazolului extins la activitatea antimicotica si antibacteriana. Este cunoscut ca celulele epiteliului vaginal poseda structuri de membrana receptoare fata de Candida; aderenta microorganismului la celulele epiteliale poate varia in functie de flora bacteriana locala. Daca flora bacteriana vaginala este alterata prin prezenta lui Trichomonas vaginalis, se elibereaza locuri receptoare ale membranei cu cresterea consecutiva a Candidei pe celule. Are loc asadar o trecere a Candidei de pe suprafata celulara, unde microorganismul este putin patogen (saprofit) in interiorul celulei, unde devine patogen. Prezenta clotrimazolului in Meclon, nu numai ca potenteaza actiunea antiprotozoarica a metronidazolului, dar este si indispensabil pentru a impiedica dezvoltarea unei suprainfectii cu Candida.

Valabilitatea Meclon in practica clinica

Patologia flogistica cervico-vaginala constituie 25-40% din toate afectiunile ginecologice; 95% din toate vaginitele sunt de origine microbiana; 12% provocate de Trichomonas vaginalis; 63% de catre bacterii si 20% de catre micoze, acestea din urma sustinute preponderent de catre Candida albicans. In ceea ce priveste infectiile cu Trichomonas vaginalis, a fost demonstrat ca tulpinile protozoarelor se pot dovedi rezistente la o monoterapie numai cu metronidazol si trunchiurile rezistente sunt responsabile de formele recidivante sau recurente sau, de asemenea, asimptomatice, in cazurile in care se pot exclude argumentat ocazii de reinfectari. In plus, pentru ca aceste infectii sunt transmise cu preponderenta pe cale sexuala, difuzarea epidermica prin izolati rezistenti este o imprejurare de importanta sociala cu repercusiuni terapeutice relevante. Pe baza acestor considerente, inca din 1985, Friedrich F.C. releva necesitatea potentarii actiunii metronidazolului in formele de Trichomonas vaginalis rezistente la medicament prin utilizarea asociata cu clotrimazol, compus antimicotic cu activitatea asupra Trichomonas vaginalis. In lucrarea sa clinica mentionata in Am.J. Obstet. and Gynecol. 1985, autorul afirma textual: “Terapia ajutatoare este folosirea cremei vaginale clotrimazol sau insertiei. Acestia sunt imidazoli locali din aceeasi familie farmaceutica si actioneaza intr-un mod similar”. Dupa aceea, studiile microbiologice au demonstrat ca dovada ferma a sinergismului farmacologic, ca activitatea tricomonicida a metronidazolului si aceea antimicrobiana si antimicotica a clotrimazolului explica un sinergism de actiune cu potentare in ceea ce priveste Trichomonas vaginalis. Efectul terapeutic sinergetic cu potentare se realizeaza, la nivel clinic, prin complementaritatea actiunii farmacologice ale celor doua principii active si se explica prin simultaneitatea actiunii antimicrobiene pe care fiecare dintre cei doi componenti o desfasoara in mod independent in timpul perioadei de tratament. Cu privire la aceasta, este cunoscut ca tipurile principale de vaginite (produse de Trichomonas, de Candida si bacteriene) pot usor coexista sau evolua independent, favorizand fenomenul de rezistenta, suprainfectiile sau recidivele. In plus, manifestarea efectului inceteaza in acelasi timp cu disparitia florei acidofile, inducand in consecinta conditii ambientale care favorizeaza instalarea microorganismelor patogene. Pentru intreruperea cercului vicios, prin care de la o trichomoniaza se poate ajunge la o candidoza sau la o infectie bacteriana sau viceversa, asocierea metronidazol-clotrimazol prezenta in specialitatile Meclon a fost utilizata cu un procentaj relevant de reusite favorabile. Documentatia referitoare la studiile clinice controlate efectuate pe Meclon cuprinde in total 392 de cazuri, impartite in 6 experimentari clinice. Numarul mare al cazuisticii si calitatea probelor efectuate confirma, intr-o maniera fara echivoc, eficacitatea reala a terapiei asociatiei metronidazol + clotrimazol. In sinteza, rezultatele clinice indica ca in 80-85% din cazuri, Meclon este in masura de a eradica complet infectia cervico-vaginala sustinuta de Trichomonas vaginalis, Candida albicans si bacteriile prezente, atat individual, cat si in asociere. Tratamentul local cu Meclon influenteaza in mod decisiv, minimalizand incidenta recidivelor la distanta.

Comentariu si concluzii

Utilizarea a doi sau mai multor componenti antimicrobieni in asociere trebuie sa raspunda in mod convingator exigentelor terapeutice determinate. In acest sens, un exemplu de transpunere in viata a potentarii activitatii antimicrobiene in tratamentul unei infectii specifice este reprezentat de catre formularile Meclon. Este vorba despre o asociere intre metronidazol si clotrimazol in raportul de greutate 5:1, ambii activi asupra Trichomonas vaginalis, dar cu un mecanism diferit de actiune. In asociere cu clotrimazolul, in raportul formularii comerciale, activitatea metronidazolului a fost adesea potentata in mod adjuvant si, in diferite cazuri, sinergetic. In afara de aceasta, un aspect care merita o atentie deosebita priveste fenomenul insurgentei spontane asupra mutantilor rezistenti la terapie. Pentru ca asocierile de antibiotice isi afla utilizarea fundamentala in prevenirea unui astfel de fenomen, este semnificativ faptul ca metronidazolul si clotrimazolul in asociere sunt in masura sa evite in vitro selectia spontana a trunchiurilor rezistente. Pe baza documentatiei stiintifice disponibile si a studiilor clinice controlate, efectuate cu Meclon, asocierea metronidazol + clotrimazol poate fi retinuta astazi ca o cerinta obligatorie in terapia vaginitelor produse de Trichomonas vaginalis, inclusiv a formelor rezistente si recidivante, si atunci cand se doreste sa se ia masuri de acoperire contra Candida si bacteriilor in eventualitatea unor suprainfectii. In concluzie, produsul Meclon, asociatie de metronidazol si clotrimazol in raport fix (5:1), constituie o apropiere eficace si rationala in terapia inflamatiilor vaginale de tip infectios, intrucat: a) actioneaza specific asupra agentului etiologic Trichomonas vaginalis; b) fiecare dintre cele doua principii active potenteaza efectul celeilalte, accentuand eficacitatea in terapia formelor pure; c) determina suprimarea aparitiei fenomenelor de rezistenta; d) efectul terapeutic se manifesta de asemenea in confruntarile cu infectii provocate de Candida sau de flora bacteriana patogena, eventuali coresponsabili ai vaginitei.