Ciroza biliara primitiva – fiziopatologie, manifestari clinice, tratament

Ciroza biliara primitiva (CBP) este o boala cronica progresiva a ficatului, acompaniata de distrugerea colangiolelor si a ductelor biliare. CBP apare mai frecvent la mai multi membrii ai familiei, in special la femei cu varsta intre 25 si 40 ani. Pruritul este un semn al colestazei, care precede aparitia icterului cu luni sau ani. Frecvent, pacientii prezinta fatigabilitate, indigestie si prurit. Cauzele de aparitie a CBP nu sunt clare. Nivelul

IgM ridicat si prezenta anticorpilor antimitocondriali (AMA), detectati la mai mult de 95 % din pacienti, sunt indicatori de boala autoimuna. CBP este acompaniata frecvent de alte boli autoimune, cum ar fi artrita reumatoida. Tratamentul cu acid ursodeoxicolic (10-15 mg/kg/zi este favorabil. Unii pacienti beneficiaza de o terapie combinata cu acid ursodeoxicolic si prednison.

Ciroza biliara primitiva (CBP) este o boala de etiologie necunoscuta, care evolueaza cu colestaza cronica, distructia progresiva a ductelor biliare intrahepatice, inflamatie portala cu dezvoltarea in final a cirozei si a insuficientei hepatice. Boala intereseaza toate rasele, fiind predominanta la caucazieni si la persoanele de sex feminin cu varsta medie 40-60 ani.

Etiologia bolii este necunoscuta, desi majoritatea datelor sugereaza ca este determinata de unele anomalii mostenite ale imunoreglarii. Factorii declansatori pot fi: bacterii, virusuri sau alte antigene. Factorii de mediu asociati cu cei genetici predispun la dezvoltarea bolii.

Leziunile hepatice sunt rezultatul interactiunii a 2 fenomene:

– distructie nonsupurativa a ductelor biliare, mediata de limfocite;

– leziuni hepatocitare induse de acizii biliari.

Integritatea ductelor biliare este absolut necesara pentru asigurarea fluxului biliar, distrugerea acestora prin atacul citotoxic asupra colangiocitelor se coreleaza cu aparitia colestazei, iar hiperbilirubinemia reprezinta un indicator de prognostic in CBP. Icterul apare in urma distrugerii a peste 50 % din ductele biliare. S-a demonstrat afectarea transportului canalicular al bilei prin reducerea expresiei unor proteine transportoare: transportul specific al anionilor organici mrp2, pompa exportoare de saruri biliare bsep, transportul fosfolipidelor mdr2, proteina asociata cu transportul si preluarea hepatica a sarurilor biliare ntcp.

Macrofagul prezinta antigenul M2 sau antigene cu omologie moleculara (viral, bacteriene, etc.) limfocitelor CD4 in conjunctie cu antigenele complexului major de histocompatibilitate HLA clasa II. Limfocitele CD4 activate determina diferentirea limfocitelor CD8 in limfocite citotoxice efectorii, care mediaza atacul imunologic asupra colangiocitelor, exprimand M2. Limfocitele CD4 activate determina activarea limfocitelor B, cu producerea de anticorpi antimitocondriali (AMA) anti-M2. In serul bolnavilor cu CBP, exista un numar mare de AMA, anticorpi antinucleari, antitiroidieni, antireceptor pentru acetilcolina, antiplachetari.

AMA sunt prezenti in serul a 90-95 % din pacientii cu CBP. Sunt anticorpi fara specificitate de organ sau de specie. AMA nu sunt citotoxici si nu sunt implicati patogenic in inflamatia si distrugerea ductelor biliare din CBP. AMA anti-M2 reprezinta principalul autoanticorp asociat cu CBP, indreptat specific impotriva componentei E2 (dihidrolipoamid-acil transferaza) a PDC, fiind marker ai unei evolutii progresive.

Prezenta granuloamelor, infiltratul limfocitar in ficat si anergia la teste cutanate sunt expresia unei anomalii a imunitatii celulare. Limfocitele T citotoxice infiltreaza canaliculele biliare interlobulare si septale si, in final, apar leziuni ale epiteliului canalicular. Limfocitele T supresoare sunt scazute si prezinta anomalii functionale. In spatiul port exista o acumulare de celule T helper, care par a avea activitate normala. Toate aceste aberatii imunologice duc la distructia ductelor biliare interlobulare si septale (ductopenie), apare colestaza, fibroza si in final ciroza.

TABLOU CLINIC

Debutul este insidios la femei de varsta medie, bolnavii prezentand deseori tabloul clinic al unor boli asociate CBP. Aproximativ 50 % din bolnavii diagnosticati sunt asimptomatici, prezentand AMA la titru > 1/40 si cresterea moderata a fosfatazei alcaline.

Pruritul este in 50-60 % simptomul de debut si poate precede icterul cu 6 luni pana la 2 ani. In general, este generalizat, intermitent si accentuat nocturn. Pruritul nu se coreleaza cu severitatea afectiunii sau parametrii biochimici ai colestazei. El se amelioreaza sau dispare in stadiile avansate ale CBP, odata cu aparitia insuficientei hepatice.

Icterul succede, de regula, pruritul si reprezinta un indicator de prognostic, care reflecta severitatea bolii. Corespunde cresterii progresive a valorilor serice ale bilirubinei conjugate.

Fatigabilitatea poate fi severa de la inceputul bolii, ea poate reprezenta prima si unica manifestare a CBP.

Pigmentarea melanica a tegumentelor apare in stadiile mai avansate ale bolii.

Xantelasma, localizata in special priorbital, si xantoamele cutanate sunt corelate cu nivelul colesterolemiei. Ele pot sa dispara in stadiile finale ale bolii. Xantoamele sunt intalnite la cca 10 % din pacienti, localizate la nivelul palmelor, plantelor, feselor, tendonului Achile, suprafetelor extensoare ale coatelor si genunchilor. Dispar spontan in stadiile avansate ale CBP.

Steatoreea se datoreste scaderii concentratiei sarurilor biliare din intestin. Ea poate fi indusa si prin utilizarea de Colestiramina, Neomicina si insuficienta pancreatica.

Malabsorbtia vitaminelor A, D, E, K se insoteste de manifestari specifice carentei in aceste vitamine: sindrom hemoragipar, tulburari de vedere, dureri osoase. Osteoporoza si osteopenia sunt intalnite la 25- 30 % din pacientii cu CBP.

Hepatomegalia este intalnita in 70 % din cazuri, iar splenomegalia in 30-35% dintre acestea. In stadiile avansate, sunt intalnite manifestari caracteristice cirozei hepatice: ascita, edeme, angioame stelate, hemoragie variceala, encefalopatie hepatica.

CBP se asociaza cu afectiuni extrahepatice (frecvent de natura autoimuna) si anume:

– Boli de colagen (poliartrita reumatoida, lupusul eritematos sistemic, dermatomiozita, boala mixta de tesut conjunctiv).

– Sindromul Sicca (xeroftalmie, xerostomie, carii dentare, disfagie, dispareunie este intalnit la 70 % din pacienti).

– Sindromul CREST (calcinosis cutis, fenomen Raynaud, tulburari motorii esofagiene si telengiectazii).

– Sindromul Raynaud.

– Afectiuni tiroidiene asociate CBP apar la 10-25 % din pacienti, hipotiroidia reprezentand manifestarea cea mai frecventa.

– Alte afectiuni, care pot fi asociate cu CBP ( capilarite prin complexe imune, lichen plan, colita ulcerativa, glomerulonefrita membranoasa, acidoza tubulara renala, mielita transversa prin vasculita, insuficienta pancreatica, litiaza biliara).

TRATAMENT

Tratamentul manifestarilor determinate de colestaza. Pruritul este simptomul cel mai suparator. Exista mai multe posibilitati terapeutice, dar cu eficienta variabila:

– Colestiramina si colestipolul, rasini non-absorbabile chelatoare de anioni, amelioreaza pruritul la peste 90 % din pacienti. Se administreaza in doza de 4 grame anterior si dupa micul dejun. Doza poate fi crescuta pana la 16 grame/zi. Poate produce constipatie si malabsorbtia vitaminelor liposolubile. Concomitent cu colestiramina, se administreaza zilnic 1 mg de acid folic.

– Colestipolul se administreaza in doze de 5 mg x 2/zi la pacientii care nu tolereaza colestiramina.

– Rifampicina, in cazurile refractare la colestiramina, se administreaza in functie de nivelul bilirubinei. Cand bilirubina este mai mare de 3 mg/dl se administreaza 2 x 150 mg /zi, iar cand bilirubina este mai mica de 3 mg/dl, se administreaza 3 x 150 mg /zi.

– Fenobarbitalul, se poate asocia cu colestiramina.

– Lidocaina i.v. amelioreaza temporar pruritul.

– Antihistaminicele, fototerapia cu ultraviolete B, antagonistii opioizi si corticoizii influenteaza pruritul pe termen scurt.

– Plasmafereza amelioreaza pruritul 2-4 saptamani.

Steatoreea necesita reducerea grasimilor din alimentatie, care accentueaza pruritul. Se prefera trigliceridele cu lant mediu sub forma de ulei.

Osteodistrofia hepatica (osteoporoza, osteomalacia) necesita efectuarea de exercitii fizice adaptate fiecarui bolnav, expunere la soare, suplimentare orala cu carbonat de calciu (1-1,5 g/zi), suplimentare de vitamina D (50 000 u.i de 2 ori/saptamana). Bifosfonatii (etidronat, alendronat, risedronat) sunt eficienti in tratamentul osteoporozei.

Xantoamele se pot resorbi, iar nivelul colesterolului scade cu 50 % prin plasmafereza la 1-2 saptamani.

Tratamentul procesului autoimun. Corticosteroizii pe termen scurt au efect favorabil in doza de 30 mg/zi, scad fosfataza alcalina, dar bilirubina nu este influentata.

Acidul ursodeoxicolic (UDCA) scade acumularea de acid colic si chenodeoxicolic, inhiba absorbtia intestinala a acizilor biliari, creste excretia canaliculara a acizilor biliari, imbunatatind tabloul clinic si umoral, crescand supravietuirea fara transplant hepatic. Se administreaza in doza de 13-15 mg/kg/zi per os. Dozele sub 10 mg/zi sunt considerate ineficiente. La pacientii care au prurit, hiperbilirubinemie, ductopenie severa sau ciroza (stadiile III-IV), se recomanda sa se inceapa cu 250 mg/zi, pentru a evita efectele adverse.

D-Penicilamina realizeaza chelarea cuprului, care este crescut in ficat. Doza este de 600-1000 mg /zi, in doua prize.

Azatioprina, in doza de 1-2 mg/kg/zi, este putin eficace.

Metrotrexatul, in doza de 15 mg/saptamana, scade fosfataza alcalina, transaminazele si colesterolul seric.

Clorambucilul, 10 mg /zi 20 zile, apoi 2 mg /zi amelioreaza tabloul clinic si biologic.

Colchicina in doza de 1 mg/zi, 5 zile pe saptamana, se poate asocia cu UDCA cu rezultate bune asupra tabloului clinic si histologic.

Transplantul hepatic este recomandat la clasele Child B si C si cu osteodistrofie hepatica sau cu o deteriorare semnificativa a calitatii vietii. Transplantul se recomanda cand bilirubina este mai mare de 6 mg %. Recurenta posttransplant este rara, 0,7-1 %, supravietuirea la un an este de 80-90 %. Anticorpii antimitocondriali raman pozitivi si dupa transplant.

Dr. Amelia Genunche, asistent univ., medic primar interne, U.M.F.-Craiova.

Conf. Dr. Daniela Badea, medic primar laborator clinic, U.M.F.-Craiova.

Conf. Dr. P. Mitrut, medic primar interne, U.M.F.-Craiova.

Prof. Dr. M. Badea, medic primar hematologie clinica, U.M.F.-Craiova.

Dr. C. Vere, sef lucrari, medic primar interne, U.M.F.-Craiova.

Dr. Rodica Barbuceanu, medic primar interne, Spitalul de Urgenta Craiova.

www.emcb.ro