Meclon
Forma de prezentare Meclon
Meclon – asociere de metronidazol cu clotrimazol.
Forme farmaceutice Meclon
Meclon se bazeaza pe o asociere de metronidazol cu clotrimazol intr-un raport fix (5:1). Produsul se prezinta in patru formulari diferite:
Meclon 30 crema de uz extern: 100 g de crema continand 5 g de metronidazol si 1 g de clotrimazol; cutie cu un tub continand 30 g de crema.
Meclon, supozitoare vaginale: 1 supozitor (2,4 g) continand 500 mg de metronidazol si 100 mg de clotrimazol; cutii cu 10 supozitoare.
Meclon 1000, crema pentru aplicatii intravaginale: 100 g de crema continand 20 g de metronidazol si 4 g de clotrimazol; cutie cu un tub continand 30 de g de crema si 6 aplicatore de unica folosinta.
Meclon 1000, solutie vaginala: flacon de 130 ml continand 1 000 mg de metronidazol si fiola de 10 ml continand 200 mg de clotrimazol; cutie continand 5 flacoane din plastic a 130 ml de solutie de metronidazol, 5 fiole de plastic continand 10 ml de solutie de clotrimazol si 5 irigatoare de unica folosinta.
Indicatii Meclon
Preparatele Meclon si Meclon 1000 sunt indicate in formele de: cervico-vaginite si vulvo-vaginite cauzate de Trichomonas vaginalis, chiar daca este asociat cu Candida albicans, Gardnerella vaginalis sau alta flora bacteriana sensibila. Se cuvine sa subliniem ca tricomoniaza este una dintre patologiile transmise cel mai frecvent pe cale sexuala. In mod frecvent se intalnesc infectii mixte: Trichomonas vaginalis + germeni; Trichomonas vaginalis + Candida; Candida + germeni. Vaginita bacteriana este stabilita astazi ca fiind una dintre cauzele predominante de vaginita infectioasa; incidenta acestei patologii este evaluata in jur de 30%, cu variatii in functie de diferitele populatii. Astfel de afectiuni ale aparatului genital feminin sunt in mod frecvent astimptomatice sau cu o simptomatologie redusa sau neluata in seama si pot predispune, daca nu sunt tratate de o maniera adecvata si radicala, la cronicizare si la metaplazia epiteliului cervico-vaginal. Este de asemenea destul de frecventa, in special dupa tratamentul antiinfectios, incidenta unei suprainfectii micotice variabile in functie de tipul de medicament utilizat.
Metronidazolul
Metronidazolul 2 (2-metil-5-nitro-1 imidazolil) etanol este activ atat in vitro cat si in vivo contra Trichomonas vaginalis. In afara activitatii specifice impotriva protozoarelor, acest derivat nitroimidazolic are de asemenea un amplu spectru antibacterian. Formele sensibile de Trichomonas vaginalis, izolate de la pacienti, sunt ucise la concentratii ale substantei mai mici de 0,05 mcg/ml in conditii anaerobe, in timp ce in prezenta oxigenului sunt necesare cantitati mai mari. Astfel, la o concentratie de 2,5 mcg/ml, metronidazolul distruge 99% din microorganismele din cultura in decurs de 24 de ore. Este foarte activ contra Entamoeba histolytica, Haemophilus vaginalis. Are activitate bactericida asupra microorganismelor anaerobe, cocilor anaerobi, bacililor anaerobi gram-negativi si clostridii. Prezinta, in mod deosebit, o activitate pronuntata contra Gardnerella vaginalis. Nu influenteaza flora acidofila vaginala. Bacilii grampozitivi sporigeni sunt adesea rezistenti, precum si bacteriile aerobe.
Mecanism de actiune
Mecanismul de actiune al metronidazolului consta intr-o toxicitate selectiva contra microorganismelor aerobe sau anaerobe si contra celulelor. Grupul nitro al metronidazolului se comporta ca un acceptor de electroni pentru proteinele transportoare de electroni: flavoproteinele mamiferelor sau feroxinele (sau echivalentele) bacteriilor. In primul caz o enzima nitroreducatoare catalizeaza reactia radicalului flavinic cu nitrocompusul, in al doilea caz reactia este catalizata de complexul fier-sulf. Sursele de electroni pentru reducere pot fi diverse substraturi endogene reduse, ca NADPH sau sulfura. Este de retinut in general ca formele reduse ale medicamentului, care sunt reactive din punct de vedere chimic, produc leziuni biochimice care duc la moartea celulelor. Studii ulterioare cu AND de la mamifere au indicat ca metronidazolul redus cauzeaza pierderea structurii in spirala a AND si „strand breakage” (rupere a firului). Aceste rezultate sunt in acord cu proprietatile antimicrobiene ale medicamentului si explica capacitatea sa de a potenta efectele radiatiilor asupra celulelor tumorale hipossice.
Farmacocinetica Meclon
Absorbtia in circuit a medicamentului, dupa aplicarea locala vaginala, este estimata in jur de 25% comparativ cu absorbtia realizata in urma administrarii pe cale orala. Circa 10% din produsul absorbit este legat de proteinele plasmatice. Traverseaza placenta. Excretie urinara 15-20% ca atare, 20-40% ca metaboliti inactivi si 6-15% in fecale.
Rezistenta Trichomonas vaginalis la metronidazol
Trichomonas vaginalis este astazi considerat in mod universal un agent patogen care joaca un rol fundamental, impreuna cu Candida, in etiopatogenia vaginitelor. Terapia uzuala prevede un tratament cu metronidazol si cu alte antimicrobiene in cazul, nu rar, in care Trichomonas si-a dezvoltat o rezistenta la acest medicament de prima alegere. Dupa cum s-a stabilit deja, utilizarea prelungita a antibioticelor conduce in timp la aparitia unor tulpini rezistente. Acest fenomen se accentueaza mai ales atunci cand exista doar o mica gama de medicamente impotriva unui agent patogen. Acesta este si cazul confruntarilor cu Trichomonas vaginalis, o specie care, conform datelor din literatura, evolueaza catre un comportament refractar, ingrijorator, la medicamente. Spre deosebire de alti agenti patogeni, Trichomonas vaginalis nu obtine rezistenta la metronidazol pe baza unui mecanism de tipul „tot sau nimic”. Astfel, rezistenta este diferita pentru valori succesive ale concentratiei metronidazolului.
Mecanism de rezistenta
Metronidazolul este administrat in forma inactiva. El intra in celula patogena prin difuzie, unde este activat la o forma citotoxica. Forma citotoxica, cu efect antimicrobian, este de fapt metronidazolul sub forma radicalului sau liber, rezultat in urma transferului unui singur electron de la o proteina (ferodoxina) la grupa nitro a hidrogen-compusului (derivat organic din procesele de oxido-reducere celulare). Intre rezistenta tulpinilor de Trichomonas vaginalis la metronidazol si nivelul celular al ferodoxinei s-a constatat ca exista o stransa corelatie. Astfel, concentratia ferodoxinei este in mod constant mai mica in tulpinile de Trichomonas rezistente la metronidazol datorita unei copieri genice diminuate a ferodoxinei, fenomen indus de utilizarea frecventa a metronidazolului.
Clotrimazolul
Clotrimazolul 1-[(2-clorofenil)difenil-metil]1H imidazol ca si alte medicamente apartinand aceleiasi clase a imidazolilor poseda in vitro o activitate cu spectru amplu contra a numerosi fungi: Epidermophyton, Microsporum, Tricophyton, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Aspergillus, Candida inhibate (efect fungistatic) la 1 mcg/ml in vitro si peste 6 mcg/ml in vivo. La peste 10 mcg/ml efectul este fungicid la majoritatea speciilor. Pentru Candida, 2 mcg/ml pot fi fungicide. Mai putin sensibili sunt Cryptococcus, Malassezia furfur, Paracoccidioides, Sporothrix. Sunt sensibile unele tulpini de Staphylococcus aureus si Streptococcus pyogenes. Trichomonas vaginalis este inhibat la peste 100 mcg/ml.
Mecanism de actiune
Mecanismul de actiune al clotrimazolului este similar celui al antimicoticelor imidazolice, actionand la nivelul membranei celulare a fungilor, respectiv inhiband incorporarea acetatului de ergosterol (ergosterolul este component al membranei celulare a fungilor, esential pentru integritatea si functionalitatea sa).
Farmacocinetica
Utilizarea clinica a clotrimazolului este limitata, acesta fiind prescris special pentru aplicare vaginala. Absorbtia sistemica a medicamentului este mai mica de 0,5% in urma aplicarii pe pielea intacta si este cuprinsa intre 3-10% in urma administrarii locale in vagin. Eliminare in fecale si urina.
Evaluarea in vitro a activitatii asocierii Metronidazolului si Clotrimazolului in confruntarile cu Trichomonas vaginalis. Sinergismul actiunii microbiologice. In primul rand, pentru estimarea eventualelor efecte de sinergism antimicrobian, a fost analizata combinatia dintre o parte de clotrimazol si cinci parti de metronidazol, care corespunde actualei formulari ale specialitatilor comerciale Meclon. Simultan, au fost apreciate alte combinatii constituite din concentratii diferite ale celor doua medicamente (tehnica tablei de sah checkerboard). Atunci cand activitatea metronidazolului a fost determinata cu clotrimazolul in raportul ponderal de 5:1, a fost observata in diferite cazuri si cu patogeni sensibili o reducere de 2 pana la 4 ori a CML (concentratia minima letala) fata de metronidazolul individual.
Interactiunea microbiologica a asocierii a demonstrat asadar un efect sinergic, chiar daca asupra unor tulpini activitatea metronidazolului a fost potentata de clotrimazol numai ca aditiv. Atunci cand incercarile au fost repetate, variind concentratiile medicamentelor si raportul dintre ele prin tehnica tablei de sah, a fost confirmat efectul aditiv in 50% din cazuri, in timp ce testele ramase au rezultat ca fiind indiferente. Rezultatele obtinute cu tehnica tablei de sah au aratat in fapt o actiune aditiva a metronidazolului si clotrimazolului, nu numai in ceea ce priveste activitatea antiprotozoarica, dar si de asemenea in cea antimicotica si antibacteriana. Aceasta discrepanta aparenta intre datele obtinute cu compusii utilizati in raport fix (5:1) si cu cei obtinuti prin tabla de sah isi gaseste clarificarea luand in consideratie mecanismul de actiune a doua molecule. Metronidazolul interfereaza in fapt cu metabolismul AND in special atunci cand celulele sunt in faza de crestere activa. Clotrimazolul influenteaza diverse procese celulare care sunt in ultima instanta legate de buna functionare a membranei plasmatice. Este posibil ca aceasta ultima molecula in doze subinhibante sa explice initial un efect permeabilizant asupra membranei, facand asadar mai usoara intrarea metronidazolului care poate sa ajunga la tinta intr-un timp scurt. Din contra, atunci cand clotrimazolul este utilizat in niveluri mai crescute, activitatea sa interfereaza cu multe alte functii celulare, facand patogenul sa-si piarda un mare numar de componenti celulari care incetinesc procentul de crestere a microorganismelor – o conditie care anuleaza activitatea metronidazolului. Cu alte cuvinte, potentarea activitatii intre doi compusi s-ar obtine atunci cand clotrimazolul isi exercita efectul sau permeabilizant.
Prevenirea insurgentei tulpinilor de Trichomonas vaginalis rezistente la metronidazol. Merita o atentie particulara fenomenul de insurgenta spontana al izolatilor rezistenti. Este cunoscut ca mutatiile cromozomiale consecutive rezistentei la un chimioterapic se pot releva cu o frecventa inalta (10:10). In acest sens, asocierea chimioterapicului, care induce rezistenta, cu un medicament fata de care acelasi microorganism este susceptibil si pentru care probabilitatea unei mutatii pentru dobandirea rezistentei este redusa, poate permite sa se ajunga la o frecventa de mutatie spontana din punct de vedere statistic improbabila (10). Asadar, pentru ca asocierile de antibiotice isi afla utilizarea lor fundamentala in prevenirea unui asemenea fenomen, rezulta a fi semnificativ sa se verifice daca metronidazolul si clotrimazolul, in combinatia dintre ele, este in masura de a evita in vitro selectia spontana a trunchiurilor rezistente. In probele efectuate in vitro cu asocierea metronidazolului si clotrimazolului rezulta ca din nici o cultura n-a fost posibil sa se evidentieze cresterea Trichomonas vaginalis. Acest rezultat indica ca riscul unui faliment terapeutic efectuat pe microorganisme sensibile aparea ca un eveniment improbabil. Intr-un astfel de caz, datele obtinute in acest studiu indica o activitate a asociatiei cu beneficii sigure pentru eradicarea patogenului.
Posologie Meclon
Meclon 30, pentru aplicatii externe: barbatii vor aplica o data pe zi, 2 cm de crema pe gland, preferabil seara; femeile vor aplica de doua ori pe zi, cate 2 cm de crema in zona vulvara si perivulvara. Meclon 1000, crema pentru aplicatii intravaginale : o aplicatie zilnica, eventual utilizand concomitent si solutia pentru spalaturi vaginale Meclon 1000, sau dupa indicatiile medicului. Meclon supozitoare vaginale : un supozitor intravaginal, o data pe zi, eventual utilizand concomitent si solutia pentru spalaturi vaginale Meclon 1000, sau dupa indicatiile medicului. Meclon 1000 solutie pentru spalaturi vaginale: se va efectua un dus vaginal pe zi, de preferinta dimineata, eventual utilizand concomitent si una dintre celelalte forme de Meclon (Meclon 1000 crema sau Meclon supozitoare vaginale), sau dupa indicatiile medicului.
Logica asocierii Metronidazolului si Clotrimazolului in raportul de greutate 5:1 prezent in Meclon: Rationalitatea asocierii se bazeaza pe diversitatea punctelor de atac ale celor doua principii active, metronidazolul si clotrimazolul, ambele active asupra Trichomonas vaginalis, dar cu mecanism de actiune diferit. Una din finalitatile principale ale asocierilor este tocmai aceea de a realiza un sinergism microbiologic care sa determine diminuarea concentratiei fiecareia dintre cele doua molecule necesare la obtinerea aceluiasi efect. In acest sens, studiile citate in prealabil au permis sa se individualizeze in raportul optim de 5:1 dintre metronidazol si clotrimazol un efect de tip sinergetic, dat fiind ca printr-o asemenea asociere a fost remarcata o reducere de la 2 pana la 4 ori a concentratiei minime letale (CML) fata de metronidazolul individual. Un alt aspect care merita o atentie speciala este faptul ca o asociere este in masura de a preveni insurgenta tulpinilor rezistente la metronidazol ale Trichomonas vaginalis. Aceasta imprejurare este de mare relevanta practica pentru ca adesea terapia vaginitelor este indrumata fara sprijinul controalelor de laborator. Utilizarea unei astfel de asocieri este de mare ajutor pentru clinician, garantand, pe de o parte, eradicarea infectiei, si, pe de alta parte, evitand introducerea in mediul inconjurator de tulpini periculoase, dotate cu o sensibilitate redusa la principiul terapeutic de baza. Un element ulterior de interes este oferit de avantajul pe care combinatia metronidazol-clotrimazol il prezinta nu numai in eliminarea eventualelor trunchiuri rezistente la unul dintre cele doua medicamente, dar si in reducerea riscului de suprainfectare cu Candida albicans si cu bacterii sensibile. Asocierea este in fapt caracterizata de o activitate inhibanta de asemenea asupra dezvoltarii acestor microorganisme, dupa cum a fost bine demonstrat de catre opera experimentala a lui Gismondo si colegii. Rezultatele acestui studiu, efectuat cu tehnica tablei de sah, au demonstrat ulterior un efect aditiv al metronidazolului si clotrimazolului extins la activitatea antimicotica si antibacteriana. Este cunoscut ca celulele epiteliului vaginal poseda structuri de membrana receptoare fata de Candida; aderenta microorganismului la celulele epiteliale poate varia in functie de flora bacteriana locala. Daca flora bacteriana vaginala este alterata prin prezenta lui Trichomonas vaginalis, se elibereaza locuri receptoare ale membranei cu cresterea consecutiva a Candidei pe celule. Are loc asadar o trecere a Candidei de pe suprafata celulara, unde microorganismul este putin patogen (saprofit) in interiorul celulei, unde devine patogen. Prezenta clotrimazolului in Meclon, nu numai ca potenteaza actiunea antiprotozoarica a metronidazolului, dar este si indispensabil pentru a impiedica dezvoltarea unei suprainfectii cu Candida.
Valabilitatea Meclon in practica clinica
Patologia flogistica cervico-vaginala constituie 25-40% din toate afectiunile ginecologice; 95% din toate vaginitele sunt de origine microbiana; 12% provocate de Trichomonas vaginalis; 63% de catre bacterii si 20% de catre micoze, acestea din urma sustinute preponderent de catre Candida albicans. In ceea ce priveste infectiile cu Trichomonas vaginalis, a fost demonstrat ca tulpinile protozoarelor se pot dovedi rezistente la o monoterapie numai cu metronidazol si trunchiurile rezistente sunt responsabile de formele recidivante sau recurente sau, de asemenea, asimptomatice, in cazurile in care se pot exclude argumentat ocazii de reinfectari. In plus, pentru ca aceste infectii sunt transmise cu preponderenta pe cale sexuala, difuzarea epidermica prin izolati rezistenti este o imprejurare de importanta sociala cu repercusiuni terapeutice relevante. Pe baza acestor considerente, inca din 1985, Friedrich F.C. releva necesitatea potentarii actiunii metronidazolului in formele de Trichomonas vaginalis rezistente la medicament prin utilizarea asociata cu clotrimazol, compus antimicotic cu activitatea asupra Trichomonas vaginalis. In lucrarea sa clinica mentionata in Am.J. Obstet. and Gynecol. 1985, autorul afirma textual: „Terapia ajutatoare este folosirea cremei vaginale clotrimazol sau insertiei. Acestia sunt imidazoli locali din aceeasi familie farmaceutica si actioneaza intr-un mod similar”. Dupa aceea, studiile microbiologice au demonstrat ca dovada ferma a sinergismului farmacologic, ca activitatea tricomonicida a metronidazolului si aceea antimicrobiana si antimicotica a clotrimazolului explica un sinergism de actiune cu potentare in ceea ce priveste Trichomonas vaginalis. Efectul terapeutic sinergetic cu potentare se realizeaza, la nivel clinic, prin complementaritatea actiunii farmacologice ale celor doua principii active si se explica prin simultaneitatea actiunii antimicrobiene pe care fiecare dintre cei doi componenti o desfasoara in mod independent in timpul perioadei de tratament. Cu privire la aceasta, este cunoscut ca tipurile principale de vaginite (produse de Trichomonas, de Candida si bacteriene) pot usor coexista sau evolua independent, favorizand fenomenul de rezistenta, suprainfectiile sau recidivele. In plus, manifestarea efectului inceteaza in acelasi timp cu disparitia florei acidofile, inducand in consecinta conditii ambientale care favorizeaza instalarea microorganismelor patogene. Pentru intreruperea cercului vicios, prin care de la o trichomoniaza se poate ajunge la o candidoza sau la o infectie bacteriana sau viceversa, asocierea metronidazol-clotrimazol prezenta in specialitatile Meclon a fost utilizata cu un procentaj relevant de reusite favorabile. Documentatia referitoare la studiile clinice controlate efectuate pe Meclon cuprinde in total 392 de cazuri, impartite in 6 experimentari clinice. Numarul mare al cazuisticii si calitatea probelor efectuate confirma, intr-o maniera fara echivoc, eficacitatea reala a terapiei asociatiei metronidazol + clotrimazol. In sinteza, rezultatele clinice indica ca in 80-85% din cazuri, Meclon este in masura de a eradica complet infectia cervico-vaginala sustinuta de Trichomonas vaginalis, Candida albicans si bacteriile prezente, atat individual, cat si in asociere. Tratamentul local cu Meclon influenteaza in mod decisiv, minimalizand incidenta recidivelor la distanta.
Comentariu si concluzii
Utilizarea a doi sau mai multor componenti antimicrobieni in asociere trebuie sa raspunda in mod convingator exigentelor terapeutice determinate. In acest sens, un exemplu de transpunere in viata a potentarii activitatii antimicrobiene in tratamentul unei infectii specifice este reprezentat de catre formularile Meclon. Este vorba despre o asociere intre metronidazol si clotrimazol in raportul de greutate 5:1, ambii activi asupra Trichomonas vaginalis, dar cu un mecanism diferit de actiune. In asociere cu clotrimazolul, in raportul formularii comerciale, activitatea metronidazolului a fost adesea potentata in mod adjuvant si, in diferite cazuri, sinergetic. In afara de aceasta, un aspect care merita o atentie deosebita priveste fenomenul insurgentei spontane asupra mutantilor rezistenti la terapie. Pentru ca asocierile de antibiotice isi afla utilizarea fundamentala in prevenirea unui astfel de fenomen, este semnificativ faptul ca metronidazolul si clotrimazolul in asociere sunt in masura sa evite in vitro selectia spontana a trunchiurilor rezistente. Pe baza documentatiei stiintifice disponibile si a studiilor clinice controlate, efectuate cu Meclon, asocierea metronidazol + clotrimazol poate fi retinuta astazi ca o cerinta obligatorie in terapia vaginitelor produse de Trichomonas vaginalis, inclusiv a formelor rezistente si recidivante, si atunci cand se doreste sa se ia masuri de acoperire contra Candida si bacteriilor in eventualitatea unor suprainfectii. In concluzie, produsul Meclon, asociatie de metronidazol si clotrimazol in raport fix (5:1), constituie o apropiere eficace si rationala in terapia inflamatiilor vaginale de tip infectios, intrucat: a) actioneaza specific asupra agentului etiologic Trichomonas vaginalis; b) fiecare dintre cele doua principii active potenteaza efectul celeilalte, accentuand eficacitatea in terapia formelor pure; c) determina suprimarea aparitiei fenomenelor de rezistenta; d) efectul terapeutic se manifesta de asemenea in confruntarile cu infectii provocate de Candida sau de flora bacteriana patogena, eventuali coresponsabili ai vaginitei.