Boala Crohn si rectocolita ulcero-hemoragica
Bolile inflamatorii intestinale, boala Crohn (BC) si rectocolita ulcero-hemoragica (RCUH), reprezinta afectiuni inflamatorii idiopatice ale tractului gastrointestinal. In absenta unui agent etiologic cunoscut, BC si RCUH sunt diagnosticate pe baza unui set operativ de caracteristici clinice, endoscopice si histologice.
Boala Crohn este o afectiune idiopatica caracterizata prin inflamatia cronica transmurala segmentara si, ocazional, granulomatoasa a tractului gastrointestinal, cu potential major pentru variate complicatii intestinale si extraintestinale, putându-se extinde in tesuturile peri-intestinale si ganglionii limfatici sateliti. Rectocolita ulcero-hemoragica reprezinta o afectiune inflamatorie cronica idiopatica, interesând exclusiv colonul, limitata la mucoasa, (rar se extinde la submucoasa) grevata de numerase complicatii intestinale/extraintestinale
Factori genetici in Boala Crohn si rectocolita ulcero-hemoragica
Numeroase observatii clinice si epidemiologice demonstreaza interventia factorilor genetici in patogeneza bolilor intestinale inflamatorii.
BC si RCUH nu sunt afectiuni clasice genetic transmisibile. Este postulat un model de susceptibilitate poligenic interesând câteva gene predispozante. O serie de gene si familii de gene implicate in reglarea rapunsului imun au fost propuse ca susceptibile pentru bolile inflamatorii intestinale: genele complexului major de histocompatibilitate HLA clasa a II-a situate pe cromozomul 6 (BC se asociaza cu haplotipul DR1/DQw5, iar RCUH cu haplotipul HLA-DR2) (Neigut D, Pronjansky R, Trucco M et all 1992; Toyada H, Wang S-J, Yang H et all, 1992), genele pentru lantul greu (localizate pe cromozomul 14) si usor (pe cromozomul 2) al imunoglobulinelor, genele reglatoare ale expresiei complementului ( pe cromozomii 6, 19), genele care codifica receptorul antigenic al celulelot T (de pe cromozomii 7, 14), sau cele care codifica imunodeterminanti ca factorul de necroza tumorala TNF (tumor necrosis factor), raportul dintre antagonistul receptorului interleukinei 1 si interleukina 1 (IL-1RA/IL-1), molecule de adeziune intercelulara.
Factori autoimuni in Boala Crohn si rectocolita ulcero-hemoragica
Dintre criteriile de incadrare a unei boli ca autoimuna, in BII se intâlnesc mai ales dovezi secundare: asocierea cu alte boli autoimune (hipo/hipertiroidism, anemie hemolitica, vitiligo, colangita sclerozanta pimitiva), asocierea cu molecule ale MHC, evolutia si raspunsul favorabil la tratament imunosupresor.
Ca si element de baza in BII, in cadrul imunitatii umorale, au fost propuse, mai ales in RCUH (Folwaczny CN, Nohel N, Tschoz K, 1997; Khoo UY, Bjarnason I, Donaghy A, 1995, MacDonald T, Monteleone G, Pender SLF, 2000; Onuma EK, Amenta PS, Ranaswany K 2000) un raspuns inflamator cu caracter destructiv indreptat direct asupra unor antigene proprii, self, ca de exemplu: mucina, celulele caliciforme, colonocite.
Studiul autoanticorpilor anticolon, a imunoglobulinelor s-a efectuat atât seric cât si la sediul procesului inflamator local.
Anticorpii anti citoplasmatici neutrofilici (ANCA) si anticorpii anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) reprezinta cei mai studiati markeri imunologici in BC si RCUH. Prin imunofluorescenta indirecta (IFI) sunt puse in evidenta trei pettern-uri principale ale ANCA: citoplasmatic (c-ANCA), perinuclear (p-ANCA) si atipic (a-ANCA sau x-ANCA), p-ANCA fiind asociati in mod specific cu RCUH. Prevalenta ANCA, determinati prin IFI sau imunoenzimatic (ELISA), este de 45-82% in RCUH si d2-28% in BC. Prevalenta ASCA, determinati prin ELISA, este de 48-69% in BC si 5-15% in RCUH (Reumaux D, Paulain D et al 2003). Datorita sensibilitatii reduse, determinarea ANCA si ASCA nu este utila pentru screeningul BII la adulti. Utilitatea ANCA si ASCA ca markeri subclinici pentru diagnosticul predispozitiei pentru BII este in curs de a fi definita.
In mucoasa intestinala normala, lamina proprie contie mai ales plasmocite secretoare de IgA. IgA rezultat din cuplarea dimerului IgA cu SC, reprezinta prima linie de aparare a mucoaselor fata de antigenii bacterieni. In cadrul BII creste numarul celulelor producatoare de IgG, cantitate ce depaseste de 30 de ori limita normala. in BC predomina IgG2, iar in RCUH IgG1, IgG1 fiind un activator puternic al caii complementare clasice in inflamatie conducând mai departe spre cascada mecanismelor inflamatorii: producerea de C3b, C3a si C5a care sunt factori chemotactici puternici. In Boala Crohn se constata si o crestere marcata a secretiei de IgM.
Imunitatea celulara in Boala Crohn si rectocolita ulcero-hemoragica
Limfocitele CD4+, in procesele experimentale la animale, par a avea un rol cheie in procesul de inflamatie al mucoasei intestinale in BII, CD8+ par a avea o importanta mai mica (Kirsner JB, Shorter RG 1982). In lamina propria predomina fenotipul CD4+, 95% fiind CD4RO+, celule cu memorie, marker al activarii prin contactul anterior cu antigenul. Celulele epiteliale pot actiona ca APC (antigen-presenting cells); la persoanele sanatoase prezinta antigenul limfocitelor CD8+, in BII il prezinta limfocitelor CD4+.
Populatia limfocitara T care pare sa medieze inflamatia intestinala este cea de tip Th1 care produce IL12, IFN-? si factorul de necroza tumorala (TNF) (MacDonald T, Monteleone G, Pendre SLF 2000; Onuma EK, Amenta PS, Ranaswamy K 2000; Merger M, Croitoru K 1998). in unele studii sunt incriminate si Th2 ca având un rol proinflamator in intestinul cu BII (Mizouchi A, Mizouchi E, Bham AK 1999).
In infiltratul inflamator din BII predomina celulele limfoplasmocitare B imature (CD38+) care se diferentiaza ulterior in plasmocite producatoare de anticorpi. Limfocitele CD5 +, care constituie subpopulatia corelata cu sinteza imunoglobulinelor sunt reduse in BC, mai ales in fazele de activitate, sugerând un rol patogenetic direct.
Rolul citokinelor in Boala Crohn si rectocolita ulcero-hemoragica
In bolile inflamatorii intestinale se considera ca au rol patogenetic interleukinele (IL): IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL15, TNF-a si INF-?.
IL-1 este citokina semnal care activeaza un subset specific de limfocite T. Cantitatea de IL-1 este excesiva deoarece, este produsa si de macrofage si de celulele epiteliale, celule epiteliale care etaleaza antigenele HLA clasa a II-a, eliberând semnale accesorii alaturi de macrofage. Celulele epiteliale mai elibereaza IL-6, IL-8 si peptida 1 chemotactica pentru macrofage.
IL-2 are un rol important in patogenia afectiunilor inflamatorii cronice, fiind mult crescuta in Boala Crohn. Este secretata impreuna cu IFN de catre limfocitele Th1. IL-2 activeaza cresterea limfocitelor Tc (citotoxice), B si a celulelor NK (Natural Killer) favorizând astfel liza celulara.
IL-6 este secretata de macrofagele care vizeaza limfocitele T si B. Este implicata in procesele de fibrogeneza.
IL-8 este sintetizata si eliberata tot de macrofagele activate si de celulele epiteliale, stimulând mecanismele nonimune care initiaza leziunile inflamatorii. IL-8 este cel mai puternic chemoatractant al neutrofilelor.
IL-12 este podusa in cantitate mare de macrofagele mucoasei lezate in Boala Crohn si este normala sau scazuta in Rectocolita ulcero-hemoragica. Legarea IL-12 de receptorii prezenti activeaza o cale de semnalizare cere determina activarea limfocitelor de transcriere (STAT-4) si dezvoltarea unei infiltratii cu celule secretoare de TNF si IFN.
IL-15 este o citokina cu un numar mare de activitati biologice incluzând stimularea proliferarii celulelot T si migrarea la sediul inflamatiei. Este produsa in cantitati crescute in Boala Crohn, de catre limfocitele T din lamina propria.
IFN-? stimuleaza sinteza antigenului HLA clasa a II-a, si etalarea sa pe membrana macrofagelor si a celulelor epiteliale impreuna cu antigenele luminale. In acest fel se produce o augmentare a actiunii limfocitelor Tc (citotoxice) asupra celulelor epiteliale.
TNF (tumor necrosis factor), in mod particular, are un amplu spectru de efecte proinflamatorii cu importanta deosebita pentru inflamatia intestinala. Eliberarea TNF determina activarea macrofagelor prin mecanism autocrin. Legarea TNF de suprafata celulara reprezinta semnalul costimulator care augmenteaza raspunsul imun medial de limfocitele. TNF impreuna cu IL-1 induce expresia moleculelor de adeziune celulara la nivelul endoteliului vascular (ELAM-1: Endothelial Cell Leucocyte Adhesion) si de adeziune intercelulara (ICAM-1: Intercellular Adhesion Molecule), permitând recrutarea unor noi celule inflamatorii la nivelul mucoasei. De asemenea, TNF are efect procoagulant la nivelul endoteliului vascular si stimuleaza eliberarea locala de oxid nitric (NO), factor activator plachetar si prostaciclina.
In sfârsit, TNF stimuleaza productia de metaloproteine care participa direct la injuria tisulara locala.
In concluzie, cele mai multe studii arata ca la om Boala Crohn este o boala Th1-mediata si activitatea excesiva a celulelor Th1 este cruciala. Boala Crohn este caracterizata prin cresterea numarului de limfocite T activate din mucoasa intestinala, care secreta IFN-?. In plus TNF este in mod clar un mediator important in inflamatia din Boala Crohn, lucru dovedit prin utilitatea pe care o poate avea un anticorp anti-TNF in tratamentul afectiunii.
Celulele implicate in Rectocolita ulcero-hemoragica sunt mai ales de tip Th2 dar si datele in legatura cu acestea sunt modeste.