Dictionar medicamente litera L

Leucovorin

Compozitie Leucovorin

Leucovorin

O fiola de 1 ml solutie injectabila contine ca ingredient activ 12,7 mg de Folinat de calciu, 5 H2O echivalent cu 10 mg acid folinic.
O fiola de 3 ml solutie injectabila contine ca ingredient activ 38,1 mg Folinat de calciu , 5 H2O echivalent cu 30 mg acid folinic.
O fiola de 5 ml solutie injectabila contine ca ingredient activ 63,5 mg Folinat dec alciu,  5 H2O echivalent cu 50 mg acid folinic. Un flacon perfuzabilde 30 ml solutie injectabila contine ca ingredient activ 381,2 mg Folinat de calciu,  5 H2O echivalent cu 300 mg acid folinic.

Indicatii Leucovorin

Terapia intensiva de protectie (“de salvare”) cu Leucovorin Folinat de calciu este indicata dupa doze mari de Metotrexat administrate intr-o terapie citotoxica (ex. osteosarcom). Leucovorin Folinat de calciu mai este indicat pentru diminuarea toxicitatii si combaterea efectelor in caz de eliminare anormala a Metotrexatului sau a unei supradozari de antagonisti ai acidului folic. Leucovorin Folinat de calciu este indicat si in tratamentul anemiei megaloblastice datorate deficientei de acid folic cand exista contraindicatii ale terapiei orale. Folinatul de calciu este de asemenea indicat in asociere cu 5 Fluorouracil (5-FU) pentru cresterea eficientei 5-FU in tratamentul paleativ al bolnavilor cu cancer colorectal avansat. Forma injectabila Leucovorin Folinat de calciu nu trebuie amestecata in aceeasi perfuzie cu 5-FU din cauza precipitatului care se poate forma.

Forma farmaceutica si calea de administrare Leucovorin

Solutia injectabila de Leucovorin Folinat de calciu – 5 H2O este indicata pentru administrare intravenoasa sau intramusculara si este furnizata ca solutie injectabila sterila. In fiecare flacon exista 0,004 mEq de calciu per mg de Leucovorin Folinat de calciu.

Mod de administare Leucovorin

Cancerul colorectal avansat: Unul din cele doua regimuri este recomandat:
1. Leucovorin Folinat de calciu este administrat injectabil intravenos 200 mg/m2 suprafata corporala in minimum 3 minute, urmat de 5 Fluorouracil 370 mg/m2 suprafata corp, injectat intravenos.
2. Leucovorin Folinat de calciu este administrat intravenos 20 mg/m2 suprafata corporala urmat de 5-Fluorouracil 425 mg/m2 suprafata corporala, injectat intravenos. Tratamentul este repetat zilnic timp de 5 zile. Acest ciclu de tratament de 5 zile poate fi repetat la 4 saptamani (28 zile) interval, pentru 2 cicluri si apoi repetat la 4-5 saptamani (28-35 zile) cu conditia ca bolnavul sa-si fi revenit complet dupa efectele toxice ale ciclului de tratament precedent (vezi Recomandari speciale si precautii in folosire, Teste de laborator). In ciclurile urmatoare de tratament, doza de 5 Fluorouracil trebuie ajustata in functie de toleranta bolnavului la ciclul precedent. Doza zilnica de 5-Fluorouracil trebuie redusa cu 20% pentru pacientii care au avut toxicitate moderata hematologica sau gastrointestinala in ciclul precedent si cu 30% pentru cei care au avut efecte toxice severe (vezi Teste de laborator). Pentru cei care nu au prezentat efecte toxice, doza de 5 Fluorouracil poate fi crescuta cu 10%. Dozele de Leucovorin Folinat de calciu nu sunt ajustate pentru toxicitate. Multe alte doze si scheme de Leucovorin Folinat de calciu/5 Fluorouracil au fost evaluate la pacienti cu cancer colorectal avansat; cateva din aceste alternative pot avea de asemenea eficacitate in acest tratament. Cu toate acestea, cercetari clinice viitoare sunt necesare pentru a confirma siguranta si eficacitatea acestor scheme alternative de tratament cu Leucovorin Folinat de calciu/5-Fluorouracil.

Terapia de “salvare” cu Leucovorin Folinat de calciu dupa doze mari de Metotrexat: Indicatiile tratamentului de protectie cu Leucovorin Folinat de calciu se bazeaza pe doza de Metotrexat de 12-15 g/m2 suprafata corporala, administrata prin perfuzie intravenoasa timp de 4 ore (vezi Metotrexat „Lederle”). Terapia cu doze de 15 mg Leucovorin (aproximativ 10 mg/m2 suprafata corporala) la 6 ore, pentru 10 doze, incepe la 24 ore dupa inceperea perfuziei cu Metotrexat. In prezenta toxicitatii gastrointestinale, greata si voma, Leucovorin Folinat de calciu trebuie administrat parenteral. Nu se administreaza solutia injectabila de Leucovorin Folinat de calciu intrarahidian. Nivelele de creatinina si Metotrexat trebuie determinate cel putin 1 data pe zi.

Pacientii care manifesta eliminarea precoce intarziata a Metotrexatului este posibil sa dezvolte insuficienta renala reversibila. In afara de o terapie adecvata cu Leucovorin Folinat de calciu, acesti pacienti necesita continuarea hidratarii si alcalinizarea urinei si o monitorizare stransa a electrolitilor si fluidelor pana cand nivelul Metotrexatului a scazut la 0,05 micromolar si insuficienta renala s-a rezolvat. Anumiti bolnavi vor avea modificari ale eliminarii Metotrexatului sau ale functiei renale dupa administrarea de Metotrexat, care sunt semnificative dar mai putin severe decat afectarile descrise in tabelul de mai sus. Aceste afectari pot fi sau nu asociate cu toxicitate clinica semnificativa. Daca toxicitatea clinica semnificativa este observata, terapia de “salvare” cu Leucovorin Folinat de calciu trebuie extinsa pentru alte 24 h (totalizand 14 doze pentru 84 h) in ciclurile ulterioare de terapie. Posibilitatea ca pacientul sa ia alte medicamente care interactioneaza cu Metotrexatul (ex. Medicatii care interfera cu eliminarea de Metotrexat sau care se leaga de albumina serica) trebuie totdeauna luata in considerare cand sunt observate semne toxice clinice.

Afectarea eliminarii de Metotrexat sau supradozare: Leucovorin Folinat de calciu trebuie administrat imediat dupa supradozare, in 24 de ore de la administrarea de Metotrexat in cazul unei excretii intarziate (vezi Recomandari speciale si Precautii). Leucovorin Folinat de calciu trebuie administrat i.v., i.m., sau p.o. 10 mg/m2 suprafata corp, la 6 ore pana cand nivelul seric de Metotrexat devine mai mic de 10-8 M. In prezenta toxicitatii gastrointestinale, greata, voma, Leucovorin Folinat de calciu trebuie administrat parenteral. A nu se administra Leucovorin Folinat de calciu solutie injectabila intrarahidian. Nivelurile de creatinina serica si Metotrexat trebuie determinate la un interval de 24 de ore. Daca nivelul seric de creatinina a crescut cu 50% peste normal sau daca cel de Metotrexat pe 24 ore este mai mare de  10-6 M, sau pe 48 ore mai mare de  10-7 M, doza de Leucovorin Folinat de calciu trebuie crescuta la 100 mg/m2 suprafata corp, i.v. la 3 ore, pana cand nivelul de Metotrexat devine mai mic de 10-8 M. Hidratarea (3 litri/zi) si alcalinizarea urinei cu bicarbonat de sodiu trebuie folosite concomitent. Doza de bicarbonat de sodiu trebuie ajustata pentru mentinerea pH-ului urinar mai mare sau egal cu 7,0.

Anemia megaloblastica datorata deficientei de acid folic: Pana la 1 mg pe zi. Nu sunt dovezi ca doze mai mari de 1 mg/zi au o eficacitate mai mare decat cele de 1 mg; in plus, pierderea folatului in urina devine logaritmica cand cantitatea administrata este peste 1 mg. Uz pediatric: vezi Interactiuni medicamentoase.

Contraindicatii Leucovorin

Leucovorin folinat de calciu reprezinta o terapie inadecvata intr-o anemie pernicioasa sau alt tip de anemie megaloblastica secundara deficientei de vitamina B12. O remisie hematologica poate aparea in timp ce manifestarile neurologice continua sa progreseze.

Recomandari speciale Leucovorin

In tratamentul supradozarii accidentale cu antagonisti ai acidului folic, Leucovorin Folinat de calciu trebuie administrat cat de repede posibil. Cand intervalul dintre administrarea antifolatului (Metotrexat) si Leucovorin Folinat de calciu creste, eficacitatea Leucovorinului in contracararea toxicitatii scade. Nu se administreaza Leucovorin Folinat de calciu solutie injectabila intrarahidian. Monitorizarea concentratiei serice de Metotrexat este esentiala in determinarea dozei optime si duratei de tratament cu Leucovorin Folinat de calciu.

Intarzierea excretiei de Metotrexat poate fi cauzata de acumularea fluidului in spatiul trei (ex. ascita, revarsat pleural), insuficienta renala sau hidratare inadecvata. In aceste circumstante sunt indicate doze mai mari de Leucovorin sau administrarea sa prelungita. Doze mai mari decat cele recomandate pentru uzul oral trebuie administrate intravenos. Din cauza continutului in calciu, solutia injectabila de Leucovorin Folinat de calciu nu trebuie administrata intravenos mai repede de 160 mg/minut (16 ml din 10 mg/ml pe minut). Leucovorin Folinat de calciu creste toxicitatea 5-Fluorouracilului. Cand cele doua medicamente se administreaza concomitent in terapia paleativa a cancerului colorectal avansat, doza de 5-Fluorouracil trebuie sa fie mai scazuta decat cea administrata in mod normal.

Cu toate ca toxicitatea observata la bolnavii tratati cu Leucovorin Folinat de calciu urmat de 5-FU este calitativ similara cu cea observata la bolnavii tratati numai cu 5-FU, toxicitatea de tip digestiv (stomatita si diaree) este mai frecvent observata si poate fi mai severa si de lunga durata la cei tratati cu asocierea de medicamente. In primul studiu experimental Mayo/NCCTG, toxicitatea, in special cea gastrointestinala, a determinat ca 7% din bolnavi sa necesite spitalizare cand au fost tratati numai cu 5-Fluorouracil sau cu 5-Fluorouracil in asociere cu Leucovorin Folinat de calciu 200 mg/m2 suprafata corporala si 20% cand au fost tratati cu 5-Fluorouracil in asociere cu Leucovorin Folinat de calciu 20 mg/m2 suprafata corporala. In al doilea studiu experimental Mayo/NCCTG, spitalizarile legate de toxicitatea tratamentului apar de asemenea mai des la cei tratati cu doze mici de Leucovorin Folinat de calciu combinat cu 5-Fluorouracil decat la cei tratati cu asociere in doze mari – 11% fata de 3%.

Terapia cu Leucovorin Folinat de calciu si 5-Fluorouracil nu trebuie inceputa sau continuata la bolnavii care au toxicitate gastrointestinala, indiferent de severitate, decat atunci cand simptomatologia s-a remis complet. Pacientii cu diaree trebuie monitorizati cu deosebita atentie, pana cand diareea s-a rezolvat, deoarece exista riscul unei deteriorari clinice rapide conducand la exitus. In alte studii, utilizand doze saptamanale mai mari de 5-Fluorouracil si Leucovorin Folinat de calciu, batranii si/sau cei cu organism debilitat au fost gasiti a avea un risc mai mare de toxicitate gastrointestinala. Convulsii si/sau sincope au fost rareori intalnite la pacientii cu cancer care primeau Leucovorin, de obicei in asociere cu fluorpirimidin si mai frecvent la cei cu metastaze SNC sau alti factori predispozanti; totusi o relatie cauzala nu a fost stabilita.

Precautii Leucovorin

Generale: Administrarea parenterala este de preferat celei orale, in caz ca pacientul prezinta varsaturi sau deficiente in absorbtia Leucovorin Folinatului de calciu. Leucovorin Folinat de calciu nu are efect in caz de toxicitate de alt tip decat cea hematologica secundara terapiei cu Metotrexat (ex. nefrotoxicitate datorata precipitarii medicamentului si/sau a metabolitului in rinichi). Deoarece Leucovorin folinatul de calciu creste toxicitatea fluorouracilului, terapia de asociere a Leucovorin Folinat de calciu / 5-Fluorouracil pentru tratamentul cancerului colorectal avansat trebuie administrata sub supravegherea medicului specializat in chimioterapia cu antimetaboliti. O atentie speciala trebuie acordata in tratamentul pacientilor cu cancer colorectal debilitati sau varstnici, acestia fiind supusi unui risc crescut al toxicitatii severe medicamentoase.
Interactiuni medicamentoase:

Acidul folic in doze mari poate impiedica efectul antiepileptic al fenobarbitalului, fenitoinului si primidonei si creste frecventa convulsiilor la copiii predispusi. Studii preliminare la animal si om au aratat ca mici cantitati de Leucovorin Folinat de calciu administrate sistemic patrund in LCR ca 5-metiltetrahidrofolat care, la om, raman cu 1-3 ordine de marime mai scazute decat concentratia de Metotrexat administrat intrarahidian. Cu toate acestea, doze mari de Leucovorin Folinat de calciu pot reduce eficacitatea Metotrexatului administrat intrarahidian. Leucovorin Folinat de calciu poate creste toxicitatea 5-Fluorouracilului (vezi Recomandari speciale).

Sarcina si alaptare: Studii de reproducere la animal, efectuate pe iepuri si sobolani la doze cel putin 50 de ori doza la om, n-au relevat nici o afectare a fetusului datorata Leucovorin-ului. Cu toate acestea, nu exista studii adecvate si bine controlate la femeia gravida. Pentru ca studiile pe animal nu reflecta raspunsul la om, acest medicament va fi folosit in sarcina numai daca este absolut necesar. Nu se cunoaste daca acest medicament este excretat in laptele de mama. Din cauza ca multe medicamente sunt eliminate in lapte, atentie marita trebuie acordata Leucovorin-ului cand este administrat mamei care alapteaza.
Efecte asupra capacitatii de conducere auto si de manevrare a utilajelor: Nu se cunosc.
Supradozare: O cantitate crescuta de Leucovorin poate anula efectul chemoterapeutic al antagonistilor de acid folic.

Teste de laborator
La pacientii tratati cu Leucovorin dupa o terapie cu Metotrexat, inclusiv in supradozarea inadecvata sau afectarea eliminarii Metotrexatului, trebuie determinate nivelurile serice de creatinina si Metotrexat la intervale de 24 ore. Doza de Leucovorin trebuie ajustata functie de rezultatul testelor de laborator. La pacientii tratati cu Leucovorin Folinat de calciu in asociere cu 5-Fluorouracil trebuie sa se determine hemoleucograma cu formula leucocitara si numaratoarea trombocitelor inainte de fiecare tratament.

In timpul primelor doua cicluri de tratament, hemoleucograma si numaratoarea trombocitelor trebuie repetate saptamanal si apoi la fiecare ciclu cand este anticipata limita inferioara a leucocitelor. Electrolitii si functiile hepatice trebuie testate inainte de fiecare tratament pentru primele 3 cicluri, apoi la fiecare alt ciclu. Modificarile dozei de 5-Fluorouracil trebuie instituite, dupa cum urmeaza, in functie de toxicitate:
Diaree si/sau Stomatita Leucocite/mm3 Trombocite/mm3 Doza de 5-FU
Moderata 1 000-1 900 25-75 000 scadere 20%
Severa < 1000 < 25 000 scadere 30%
Daca nu apare toxicitatea, doza de 5-Fluorouracil poate fi crescuta cu 10%. Tratamentul trebuie amanat pana cand numarul de leucocite atinge 4 000/mm3 si trombocitele 130 000/mm3. Daca testele de laborator nu ating aceste nivele in doua saptamani, tratamentul trebuie intrerupt. Bolnavii trebuie urmariti inainte de fiecare tratament prin examinare fizica si examen radiologic la nevoie. Tratamentul trebuie intrerupt cand exista evidenta clara de progresie tumorala.

Reactii adverse Leucovorin

Dupa administrare orala si parenterala de Leucovorin au fost raportate sensibilizare alergica, inclusiv reactii anafilactoide si urticarie. Nu au mai fost atribuite alte reactii adverse folosirii Leucovorinului ca atare. In terapia combinata cu 5-Fluorouracil, Leucovorinul creste profilul toxic al 5-FU. Cele mai frecvente manifestari sunt stomatita, diareea si leucopenia, care pot impune scaderea dozelor. La pacientii cu diaree poate aparea deteriorarea clinica rapida conducand la exitus. Urmatorul tabel insumeaza reactiile adverse semnificative care apar la 316 bolnavi tratati cu Leucovorin Folinat de calciu asociat cu 5-Fluorouracil in comparatie cu 70 bolnavi tratati numai cu 5-Fluorouracil in terapia cancerului colorectal. Aceste date sunt preluate dintr-un studiu amplu prospectiv multicentric Mayo/NCCTG si evalueaza eficacitatea si siguranta acestei terapii combinate. Procentul de bolnavi tratati cu Leucovorin folinat de calciu + 5-Fluorouracil pentru carcinomul colorectal avansat care releva reactii adverse si spitalizare pentru toxicitate
LV crescut/5 FU LV scazut/5 FU Numai 5 FU
( N=155 ) ( N=161 ) ( N=70 )
toate (%) Grad 3+ (%) toate(%) Grad 3+ (%) toate(%) Grad 3+ (%)

Leucopenie 69 14 83 23 93 48
Trombocitopenie 8 2 8 1 18 3
Infectie 8 1 3 1 7 2
Greata 74 10 80 9 60 6
Varsaturi 46 8 44 9 40 7
Diaree 66 18 67 14 43 11
Stomatita 75 27 84 29 59 16
Constipatie 3 0 4 0 1 –
Letargie/ Fatigabilitate 13 3 12 2 6 3
Alopecie 42 5 43 6 37 7
Dermatita 21 2 25 1 13 –
Anorexie 14 1 22 4 14 –
Spitalizare
pentru toxicitate 5% 15% 7%
LV crescut = Leucovorin Folinat de calciu 200 mg/m2
LV scazut = Leucovorin Folinat de calciu 20 mg/m2
toate = procentul de pacienti la care s-a raportat toxicitate de orice grad
Grad 3+ = procentul de pacienti care raporteaza toxicitate de grad mai mare sau egal cu 3.

Proprietati farmacologice Leucovorin

Leucovorin Folinat de calciu este unul din multiplii derivati activi chimic redusi ai acidului folic. Este folosit ca antidot pentru medicamentele care actioneaza ca antagonisti ai acidului folic. Mai este cunoscut ca acid folinic, Citrovorum factor, sau acid 5-formil – 5, 6, 7, 8 tetrahidrofolic.

Proprietati farmacodinamice Leucovorin

Leucovorin este un amestec de diastereoizomeri de derivati 5 formil ai acidului tetrahidrofolic (THF). Compusul biologic activ al amestecului este (-) – L isomer, cunoscut ca Citrovorum factor sau (-) – acid folinic. Leucovorinul nu necesita reducerea de catre reductaza dihidrofolatului pentru a participa la reactii folosind folati ca sursa de nucleu de “un-carbon”. L-Leucovorin (L-5 formil-THF) este metabolizat rapid (via 5,10-metenil-THF apoi 5,10-metilen-THF) la L-5 metil-THF. L-5-metil-THF poate la randul sau sa fie metabolizat pe alte cai din nou la 5,10-metilen-THF, care este transformat in 5- metil-THF intr-o reactie ireversibila, catalizata enzimatic folosind cofactori ca FADH2 si NADPH. Administrarea Leucovorinului poate impiedica efectele terapeutice si toxice ale antagonistilor acidului folic (ex. Metotrexat) care actioneaza prin inhibarea dihidrofolat reductazei. In schimb, Leucovorinul poate creste efectele terapeutice si toxice ale fluoropirimidinelor folosite in terapia oncologica, ca 5-Fluorouracilul. Administrarea concomitenta a Leucovorinului nu pare sa altereze farmacocinetica 5-Fluorouracilului. 5-Fluorouracilul este metabolizat la acid fluordeoxiuridilic care se leaga si inhiba timidilat sintetaza (o enzima importanta in procesul de replicare si reparare a ADN-ului). Leucovorinul este rapid convertit la un alt folat redus, 5,10-metilen-THF, care actioneaza la stabilizarea legarii acidului fluorodeoxiuridilic de timidilat sintetaza, prin aceasta crescand inhibitia acestei enzime.

Proprietati farmacocinetice Leucovorin

Farmacocinetica Leucovorinului a fost studiata pe subiecti voluntari barbati dupa administrarea unei doze de 25 mg pe cale intravenoasa, intramusculara si orala. Dupa administrarea intravenoasa, totalul de folati redusi din ser (masurat prin metoda cu Lactobacillus Casei) atinge un varf al concentratiei de 1 259 ng/ml (de la 897 la 1 625) timpul mediu fiind de 10 minute.

Aceasta crestere initiala a totalului de folati redusi s-a datorat in special compusului de origine 5-formil-THF (masurat prin metoda cu Streptococcus faecalis) care au crescut la 1 206 ng/ml in 10 minute. Urmeaza apoi o cadere brusca a concentratiei compusului de origine, ceea ce coincide cu aparitia metabolitului activ 5-metil-THF care devine principala forma de circulatie a medicamentului. Peak-ul de concentratie a 5-metil-THF a fost de 258 ng/ml la 1,3 ore.  Cand s-au folosit doze mai mari de Leucovorin (D, L) – 200 mg/m2 suprafata corp – s-au obtinut rezultate similare. D-izomerul persista in plasma la concentratii mult mai mari decat cele ale L-izomerului. Dupa injectie intramusculara, concentratia maxima a totalului de folati redusi din ser a fost de 436 ng/ml (de la 240 la 725) si apare la 52 minute. Similar administrarii intravenoase, cresterea initiala s-a datorat compusului de origine, peak-ul de concentratie a 5 formil-THF fiind de 360 ng/ml la 28 minute.

Nivelul seric al metabolitului 5-metil-THF a crescut ulterior pana la 1,5 ore, reprezentand 50% din totalul de folati circulanti. Concentratia maxima a 5-metil-THF a fost de 226 ng/ml la 2,8 ore, iar timpul de injumatatire al totalului de folati redusi a fost de 6,2 ore. Nu s-a observat o diferenta semnificativa statistic intre administrarea intravenoasa si cea intramusculara a ariei de sub curbele de concentratie raportate la timp pentru totalul de folati redusi, 5-formil-THF sau 5-metil-THF. Dupa administrarea orala a Leucovorin-ului reconstituit cu un elixir aromatic, peak-ul de concentratie al totalului de folati redusi in ser a fost de 393 ng/ml (intre 160 si 550). Timpul mediu de atingere a acestui peak a fost de 2,3 ore si timpul de injumatatire a fost de 5,7 ore.

Principalul compus a fost metabolitul 5-metil-THF, care deriva din transformarea Leucovorinului in mucoasa intestinala. Concentratia maxima a 5-metil-THF a fost de 367 ng/ml la 1,2 ore. Aria de sub curbele de concentratie raportate la timp a totalului de folati redusi dupa administrarea orala a dozei de 25 mg a fost de 92% din aria corespunzatoare administrarii intravenoase. Dupa administrarea orala, Leucovorinul este absorbit rapid, crescand nivelul seric al folatilor redusi. La doza de 25 mg se absoarbe aproape 100% din L-izomer si numai 20% din izomerul-D (dextro). Absorbtia orala a Leucovorinului este saturabila la doze peste 25 mg. Biodisponibilitatea aparenta a Leucovorinului a fost de 97% pentru 25 mg, 75% pentru 50 mg si 37% pentru 100 mg. Lista excipientilor: Clorura de sodiu, hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului, apa distilata.

Incompatibilitati Leucovorin

Leucovorin Folinat de calciu nu trebuie amestecat in aceeasi perfuzie cu 5-Fluorouracilul pentru ca se poate forma un precipitat. Termen de valabilitate: 2 ani.
Conditii de pastrare: A se pastra la temperaturi intre 2-8 °C. A se feri de lumina.