Tumorile neuroendocrine ale tractului digestiv si pancreasului

Tumorile neuroendocrine (TNE) reprezinta un grup heterogen de tumori, rare (aproximativ 1% din totalul malignitatilor), insa foarte interesante, avand o evolutie clinica si o abordare diagnostica si terapeutica cu totul particulare.

TNE sunt cel mai frecvent situate la nivelul sistemului digestiv (70%) si plamanului (25%), iar in ceea ce priveste localizarea digestiva cel mai frecvent le gasim la nivelul intestinului subtire (28%), apendicelui (19%) si rectului (13%).

Incidenta acestor tumori este de 2-3/100 000 locuitori/an, si se pare ca este in crestere; in literatura se discuta daca este o escaladare reala a incidentei sau ea se datoreaza cresterii performantei mijloacelor de diagnostic.

TNE pot fi sporadice sau in cadrul unor sindroame de neoplazii multiple (MEN I); riscul unei persoane cu o ruda de gradul I cu o tumora neuroendocrina, este de 4 ori mai mare decat al populatiei generale [5]; un studiu foarte larg realizat recent a aratat ca 20% din cei cu TNE vor dezvolta in cursul vietii o alta neoplazie, cel mai frecvent digestiva.

Numeroase clasificari ale TNE au fost propuse, initial in tumori de tub digestiv superior, mijlociu si inferior, apoi o clasificare functionala in functie de secretia hormonala (TNE active sau inactive). Recent o noua clasificare a TNE a fost propusa si adoptata de catre Organizatia Mondiala a Sanatatii  care clasifica TNE in functie de: localizarea si dimensiunea tumorii primare, grading-ul tumoral, markeri de proliferare celulara (Ki-67), invazivitatea locala si vasculara si producerea de substante biologic active.

Astfel, principalele tipuri de TNE sunt : 1). tumori endocrine bine diferentialte caracterizate printr-un indice de malignitate scazut, carcinoame endocrine bine diferentiate care sunt mai agresive datorita prezentei de metastaze, 2). carcinoame endocrine slab diferentiate care au un grad inalt de malignitate si un prognostic prost si 3). tumori mixte endocrine si exocrine. Exista o aplicatie terapeutica a acestei clasificari, recomandarile actuale fiind chimioterapia pentru TNE slab diferentiate si terapia hormonala pentru TNE bine diferentiate.

Tumorile carcinoide

Pot fi localizate oriunde in tubul digestiv, dar cel mai frecvent le gasim in jurul valvei ileocecale.

Pot fi asimptomatice clinic sau pot genera simptome obstructive. Simptomele clinice sunt de asemenea expresia hipersecretiei hormonale. Substantele eliberate de tumorile carcinoide includ: serotonina (metabolitul sau urinar este 5 HIAA), histamina (metabolitul sau urinar este acidul metilmidazolacetic), tahikinine, substanta P, neurokinina A sau neuropeptidul K, ce sunt responsabile de flush si pot fi un indicator timpuriu al sindromului carcinoid.

Sindromul carcinoid apare de obicei tardiv in evolutia bolii, in prezenta metastazelor hepatice ca urmare a hipersecretiei hormonale (serotonina, tahikinine si alti compusi vasoactivi) si este clasic descris ca asocierea de flush si diaree, mai rar pacientii pot asocia sindrom pelagroid, wheezing sau palpitatii (afectarea cardiaca si pulmonara apare de obicei dupa ani de evolutie a sindromului carcinoid).

Criza carcinoida caracterizata prin flush intens, bronhospasm, tahicardie si instabilitate tensionala este de obicei precipitata de anestezie, de mobilizarea intraoperatorie a tumorii sau alte procedee invazive cum sunt chemoembolizarea sau ablatia cu radiofrecventa, si trebuie prevenita pentru ca este amenintatoare de viata.

TNE pancreatice

Tumorile endocrine pancreatice secreta unul/mai multi hormoni care pot fi hormoni secretati in mod normal de celulele pancreatice endocrine (insulina, glucagon, somatostatina) sau pot fi hormoni non-pancreatici cum este hormonul adrenocorticotrofic. Exista si TNE pancreatice non functionale care sunt asimptomatice de obicei (produc hormoni sau peptide inactive sau fara rasunet clinic, sau sunt non secretante), dar acestea sunt de obicei de dimensiuni mari si hipervasculare.

Insulinomul este cea mai frecventa TNE pancreatica (aproximativ 75% din TNE pancreatice). Ca urmare a hipersecretiei de insulina pacientii prezinta episoade simptomatice de hipoglicemie cu ameteli, confuzie, iritabilitate, tulburari de vedere si chiar coma. Mesele dese pot preveni accesele. De obicei sunt tumori unice si de dimensiuni mici. Aproximativ 10% dezvolta metastaze hepatice.

Diagnosticul se pune pe baza asocierii: simptomelor de hipoglicemie, glicemie scazuta si ameliorarea simptomelor la administrarea de glucoza. Dozarea insulinei si a peptidului C, cu valori crescute, confirma diagnosticul.

Glucagonomul este o tumora secretanta de glucagon cu doua manifestari clinice principale: prezenta unui rash necrozant migrator si a diabetului zaharat (prin hiperstimularea glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice, deci hiperglicemie) cu un nivel de insulina de obicei crescut (cetoacodoza este rara) ; se pot asocia: scadere in greutate, glosita, stomatita, diaree. Diagnosticul se bazeaza pe dozarea glucagonului care este crescut si pe demonstrarea prin mijloace imagistice a unei tumori pancreatice. 60% din pacienti au la diagnostic metastaze hepatice. Aceste tumori se insotesc de obicei de hipercoagulabilitate si de aceea riscul trombozelor profunde este ridicat.

Somatostatinomul este deseori confundat cu adenocarcinomul de pancreas. Clinic pacientii au frecvent icter obstructiv deoarece tumorile sunt mari. Asociaza diabet zaharat, diaree, steatoree si litiaza datorita stazei biliare. Metastaze se intalnesc la 50% din pacienti la diagnostic.

Gastrinomul (sindromul Zollinger-Ellison) datorita hipersecretiei de gastrina se produc ulcere peptice multiple, recurente, cu localizare frecvent post bulbara, recidivante dupa tratament chirurgical. Asociaza diaree si steatoree datorita inactivarii enzimelor pancreatice de catre excesul acid si esofagita. Diagnosticul se sustine pe dozarea gastrinei care apare la un nivel bazal de > 100 pg/ml. Metastazele apar in evolutie la circa 60% din pacienti, de obicei corelate cu talia tumorii primare.

VIP-omul este o tumora foarte rara, pacientii prezentand diaree apoasa profuza si hipokaliemie marcata datorita hipersecretiei de peptid intestinal vasoactiv (VIP). Diagnosticul se face prin dozarea VIP in sange asociat cu evidentierea tumorii prin imagistica (tumora hipervasculara). Pana la 70% din pacienti dezvolta metastaze, cel mai frecvent inca de la diagnostic.

Diagnosticul TNE

Tumorile neuroendocrine gastroenteropancreatice pot genera simptome specifice datorita hipersecretiei hormonale. Astfel, diagnosticul se sprijina pe argumente clinice, pe dozarea de hormoni, pe metodele imagistice de detectie a tumorii primare si a metastazelor si pe metode scintigrafice. Standardul de aur este insa diagnosticul histologic care trebuie obtinut ori de cate ori este posibil.

Astfel, la un pacient cu suspiciune clinica de TNE, conform recomandarilor actuale trebuiesc dozate de prima intentie cromogranina A si 5 HIAA, iar ca linia a doua de teste, in functie de suspiciunea clinica: gastrina serica (gastrinom), insulina si peptidul C (insulinom), glucagonul (glucagonom), peptidul intestinal vasoactiv (VIP-om), somatostatina (somatostatinom).

Cromogranina A este crescuta in tumorile carcinoide si se poate folosi pentru urmarirea progresiei bolii.

In ceea ce priveste dozarea 5-HIAA urinar trebuie cunoscut ca anumite alimente si medicamente pot intefera cu acesta: banane, ananas, prune, vinete, alune ; paracetamolul, naproxenul si cofeina pot produce raspunsuri fals pozitive, pe cand aspirina, metildopa si fenotiazinele pot induce raspunsuri fals negative.

Pentru detectarea tumorii primitive este necesara o abordare multimodala si include CT, RMN, endoscopie, ecoendoscopie, scintigrafie cu receptori de somatostatina (SRS). Aceasta din urma se pare ca este cea mai sensibila metoda pentru detectia metastazelor si de asemenea pentru urmarire in cazul TNE rezecate.

Vom reda mai jos un exemplu din cazuistica Centrului de Gastroenterologie si Hepatologie Fundeni (tumora carcinoida ileala prezentata in ocluzie intestinala cu 10 ani anterior diagnosticului si gresit incadrata ca limfom cu celule mici), la care diagnosticul a fost stabilit prin punctie ecoghidata dintr-o formatiune nodulara hepatica cu examen histopatologic ce a relevat diagnosticul corect. Ulterior s-a dozat 5 HIAA care avea valori de 10 ori valoarea normala.

Tratamentul TNE

Tratamentul curativ este dezideratul major, insa este posibil in foarte putine cazuri datorita descoperirii in stadii tardive, intre 40-70% din pacienti avand metastaze hepatice in momentul diagnosticului .

Tratamentul chirurgical este singurul tratament curativ. Foarte importanta, asa cum am amintit anterior este prevenire crizei carcinoide prin administrarea de octreotid in perfuzie continua 50µg/h cu 12 ore inainte de chirurgie si cel putin 48h dupa aceea. Pentru insulinoame, pe aceleasi considerente este necesara administrarea profilactica de glucoza, in timp ce pentru gastrinoame se asociaza la octreotid inhibitori de pompa de protoni.

Deseori se intampla ca pacientii sa se prezinte in urgenta (ocluzie, sindrom apendicular, etc), iar examenul histopatologic deceleaza ulterior ca este vorba de o tumora neuroendocrina ; in aceste circumstante se va lua in considerare o reinterventie mai radicala, in limite oncologice sigure si pentru evaluarea situatiei locoregionale.

In prezenta metastazelor hepatice o interventie hepatica “curativa” este posibila in circa 10% din cazuri.

Tratamentul simptomatic propune analogi de somatostatina, inhibitori de pompa de protoni pentru gastrinoame, diazoxid pentru insulinoame. Analogii de somatostatina s-au dovedit in studii largi ca fiind eficienti in tratamentul TNE. Receptori de somatostatina se gasesc la 75-90% din TNE, la circa 50% din insulinoame si mai putin in TNE slab diferentiate. Analogii de somatostatina inhiba eliberarea a numerosi hormoni la nivel gastrointestinal, pancreatic si hipofizar. Se administreaza subcutanat de 1-2-3 ori pe zi; recent s-au sintetizat forme cu eliberare lenta care se administreaza la 2-4 saptamani, ceea ce are o importanta majora in ceea ce priveste complianta la tratament. De obicei in timp este necesara marirea dozelor pentru pastrarea efectului. In insulinoame, glucagonoame sau VIP-oame administrarea de analogi de somatostatina are efect incert.

Interferonul se utilizeaza in TNE care nu raspund la terapia cu analogi de somatostatina la doze maximale. Se folosesc doze de 3-5MU de 3-5 ori pe saptamana. Nu exista un consens in literatura in ceea ce priveste eficacitatea sa in controlul simptomelor. Se apreciaza ca ameliorarea simptomatica apare la 40-70% din pacienti, crescand in cazul asocierii cu analogi de somatostatina.

Chimioterapia aduce beneficii in special in formele slab diferentiate si anaplazice, utilizand scheme care asociaza etoposid si cisplatin.

Chemoembolizarea se utilizeaza in TNE nonrezecabile pentru reducerea masei tumorale, cu ameliorarea simptomatica si ameliorarea supravietuirii. Nu trebuie uitata profilaxia cu octreotid administrate inaintea procedurii pentru evitarea crizei carcinoide.

Prognosticul TNE

Prognosticul TNE este bun in comparatie cu alte cancere digestive, supravietuirea globala la 5 ani pentru TNE pancreatice fiind intre 50-80%. Pentru tumorile carcinoide daca a fost posibila rezectia curativa a tumorii primare, supravietuirea la 5 ani se apropie de 85%, iar pentru cele nerezecabile variaza in limite largi, intre 30-70%.Cel mai bun prognostic in ceea ce priveste localizarea il au tumorile carcinoide localizate la nivelul apendicelui, apoi in ordine decrescatoare la nivelul rectului, intestinului subtire si stomacului.